新白叶藤碱衍生物在制备治疗结直肠癌药物中的应用制造技术

本发明专利技术属于医药领域，具体涉及一种新白叶藤碱衍生物在制备治疗结直肠癌药物中的应用。本发明专利技术意外发现，新白叶藤碱衍生物Z49能够特异性抑制结直肠癌细胞，浓度时间依赖性抑制结直肠癌细胞的增殖，并促进结直肠癌细胞的凋亡，增强细胞内活性氧含量；而且新白叶藤碱衍生物Z49对正常肠上皮细胞的毒性较小；具有显著的治疗结直肠癌的效果，另外其治疗结直肠癌的效果优于临床常用药物5

【技术实现步骤摘要】
新白叶藤碱衍生物在制备治疗结直肠癌药物中的应用


[0001]本专利技术属于医药领域，具体涉及一种新白叶藤碱衍生物在制备治疗结直肠癌药物中的应用。

技术介绍

[0002]结直肠癌对人类生命健康造成了较大的威胁。目前结直肠癌治疗方法较多，其中化学疗法依旧是临床常用的治疗手段。但是，化学疗法也存在着副作用大，预后差，容易产生耐药性等问题。因此，很有必要去寻找新的治疗结直肠癌的药物来解决这些问题。
[0003]新白叶藤碱是一种从传统非洲草药中分离出来的生物碱，其广泛的生物活性在过去几十年中得到了阐明，也有报道可引起细胞周期阻滞，诱导细胞凋亡。化合物衍生物往往可能具有更好的活性。
[0004]本专利技术发现新白叶藤碱衍生物Z49对其他癌症细胞的抑制效果较差，仅能够特异性的抑制结直肠癌细胞的增殖，并促进结直肠癌细胞的凋亡；而且新白叶藤碱衍生物Z49治疗结直肠癌的效果优于临床常用药物5
‑
Fu；其对正常肠上皮细胞毒性也较小，安全性较好。因此新白叶藤碱衍生物Z49可用于制备治疗结直肠癌药物，具有良好的应用前景。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的在于提供一种新白叶藤碱衍生物在制备治疗结直肠癌药物中的应用。具体包括以下内容：
[0006]第一方面，本专利技术提供了一种新白叶藤碱衍生物或其药学上可接受的盐在制备预防或治疗结直肠癌药物中的应用，所述新白叶藤碱衍生物的结构式如下式(Ⅰ)所示：
[0007][0008]优选地，所述新白叶藤碱衍生物或其药学上可接受的盐加入药学上可接受的载体和/或辅料，制成药学上可接受的任一剂型。
[0009]优选地，所述剂型包括片剂、喷雾剂、颗粒剂、胶囊剂、口服液、针剂、混悬剂的任一种剂型。
[0010]优选地，所述新白叶藤碱衍生物的制备方法为：将5
‑
氯
‑2‑
(甲氨基)苯甲醛、6
‑
甲氧基吲哚、p
‑
TSA在无水乙醇中回流反应12h；冷却至室温，将反应物用NaOH洗涤，并将水层用二氯甲烷萃取，合并有机层用无水硫酸镁干燥，浓缩、纯化即得。
[0011]优选地，所述5
‑
氯
‑2‑
(甲氨基)苯甲醛的制备方法为：0℃，将过氧化氢和6
‑
氯
‑1‑
甲基碘化喹啉的混合物加到氢氧化钾水溶液和1，2
‑
二氯乙烷中，反应30分钟；将所得混合物在室温搅拌48h，然后分离有机层，并将水层用二氯甲烷萃取；合并的有机层用无水硫酸
镁干燥；减压浓缩有机层，得5
‑
氯
‑2‑
(甲氨基)苯甲醛。
[0012]优选地，所述6
‑
氯
‑1‑
甲基碘化喹啉的制备方法为：在氮气条件下，将6
‑
氯喹啉和CH3I 在异丙醇中的混合，90℃加热反应3h，冷却至室温，用异丙醇/乙酸乙酯的混合物洗涤，得 6
‑
氯
‑1‑
甲基碘化喹啉。
[0013]本专利技术的有益效果是：本专利技术意外发现，新白叶藤碱衍生物Z49可浓度时间依赖性地抑制结直肠癌细胞的增殖，并促进结直肠癌细胞的凋亡；而且新白叶藤碱衍生物Z49治疗结直肠癌的效果优于临床常用药物5
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Fu，其对正常肠上皮细胞毒性也较小。因此新白叶藤碱衍生物Z49可用于制备治疗结直肠癌药物，具有良好的应用前景。
附图说明
[0014]图1新白叶藤碱衍生物Z49的合成路线；
[0015]图2MTT方法检测新白叶藤碱衍生物Z49对结直肠癌细胞的抑制作用；
[0016]图3新白叶藤碱衍生物Z49对结直肠癌细胞HCT116迁移的影响；
[0017]图4细胞克隆实验Z49对结直肠癌细胞的克隆形成抑制作用；
[0018]图5hoechst33258染色实验分析新白叶藤碱衍生物Z49对结直肠癌细胞HCT116凋亡的影响；
[0019]图6流式细胞仪分析新白叶藤碱衍生物Z49对结直肠癌细胞HCT116凋亡的影响；
[0020]图7新白叶藤碱衍生物Z49对结直肠癌细胞HCT116活性氧生成的影响。
具体实施方式
[0021]为使本专利技术实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施方式，进一步阐述本专利技术。但本专利技术的保护范围并不局限于以下实施例所述。
[0022]以下实施例中所述的人结直肠癌细胞系HCT116来源于ATCC。
[0023]实施例1新白叶藤碱衍生物Z49的合成
[0024]新白叶藤碱衍生物Z49的合成路线如图1所示，具体合成方法为：
[0025](1)6
‑
氯
‑1‑
甲基碘化喹啉的合成：在氮气下，将6
‑
氯喹啉(7.7mmol)和CH3I(11.6mmol) 在异丙醇(1M)中的混合物在90℃下加热3h，将反应冷却至室温。通过真空过滤分离得到的沉淀，用异丙醇/乙酸乙酯(1:1)的混合物洗涤，并真空干燥，所得黄色固体即为6
‑
氯
‑1‑ꢀ
甲基碘化喹啉；
[0026](2)5
‑
氯
‑2‑
(甲氨基)苯甲醛的合成：将过氧化氢(6.4mL，35％)和上述(1)获得的目标化合物2(6
‑
氯
‑1‑
甲基碘化喹啉，在15mL水中的浓度15mmol)的混合物在0℃下加到含0.148mol氢氧化钾的水溶液(30mL)和1，2
‑
二氯乙烷(30mL)中，超过30分钟。将所得混合物在室温搅拌48h，然后分离有机层，并将水层用二氯甲烷(30mL
×
3)萃取。合并的有机层用无水硫酸镁干燥。减压浓缩有机层，得到5
‑
氯
‑2‑
(甲氨基)苯甲醛，为黄色油状物；
[0027](3)新白叶藤碱衍生物Z49的合成：在50mL圆底烧瓶中加入上述(2)中合成的5
‑
氯
ꢀ‑2‑
(甲氨基)苯甲醛(5mmol)以及6
‑
甲氧基吲哚(5mmol)和p
‑
TSA(5mmol)，加入无水乙醇(10mL)混合，在空气中搅拌回流12小时。冷却至室温后，将反应混合物用1M的NaOH (50mL)洗涤，并将水层用二氯甲烷(3
×
80mL)萃取。然后将合并的有机层用无水硫酸镁干燥。减压浓缩有机层，残余物通过硅胶柱层析纯化，用石油醚/乙酸乙酯(2:1)除去杂质，然后用二氯
甲烷/甲醇(40:1)洗脱，得到白叶藤碱衍生物Z49，化合物为红色固体，产率62％；谱图为red solid,m.p.180.11
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181.23℃；1H NMR(400MHz,DMSO
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d6)δ8.64(s,1H),8.14(s, 1H本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.新白叶藤碱衍生物或其药学上可接受的盐在制备预防或治疗结直肠癌药物中的应用，其特征在于，所述新白叶藤碱衍生物的结构式如下式(Ⅰ)所示：2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述新白叶藤碱衍生物或其药学上可接受的盐加入药学上可接受的载体和/或辅料，制成药学上可接受的任一剂型。3.如权利要求2所述的应用，其特征在于，所述剂型包括片剂、喷雾剂、颗粒剂、胶囊剂、口服液、针剂、混悬剂的任一种剂型。4.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述新白叶藤碱衍生物的制备方法为：将5
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氯
‑2‑
(甲氨基)苯甲醛、6
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甲氧基吲哚、p
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TSA在无水乙醇中回流反应12h；冷却至室温，将反应物用NaOH洗涤，并将水层用二氯甲烷萃取，合并有机层用无水硫酸镁干燥，浓缩、纯化即得。5.如权利要求4所述的应用，其特征在于，所述5
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【专利技术属性】
技术研发人员：陈朋，刘映前，江欣荣，周忠坤，马云浩，张豪，
申请(专利权)人：兰州大学，
类型：发明
国别省市：