一种丙酚替诺福韦的制备方法技术

本发明专利技术涉及药物合成技术领域，提供一种丙酚替诺福韦的制备方法，解决现有丙酚替诺福韦合成方法成本高、收率低的问题，包括以下步骤：（1）制备L

【技术实现步骤摘要】
一种丙酚替诺福韦的制备方法


[0001]本专利技术涉及药物合成
，尤其涉及一种丙酚替诺福韦的制备方法。

技术介绍

[0002]富马酸替诺福韦艾拉酚胺(TAF)为治疗慢性乙型肝炎的一种新型核苷类逆转录酶抑制剂，是近十年来美国食品药品管理局再次批准治疗成人慢性乙型肝炎的新药，TAF在血液内降解成活性物质替诺福韦，进而进入肝脏细胞转变为活性代谢产物替诺福韦双磷酸盐，通过直接竞争性地与天然脱氧核糖底物相结合而抑制病毒聚合酶，以及通过插入DNA中终止链，抑制HIV
‑
1逆转录酶的活性，从而发挥抗乙肝病毒感染(HBV)和获得性免疫综合征(HIV)的疗效。富马酸替诺福韦艾拉酚胺的商品名为Vemlidy，是继富马酸替诺福韦二吡呋酯(TDF)之后第2个批准上市的兼有抗乙型肝炎病毒和人免疫缺陷病毒的替诺福韦前体药。TAF是TDF的升级版，因其具有较高的血液稳定性，可以有效递达至肝细胞，所以在剂量低于TDF十分之一的情况下就能发挥与后者相似的疗效，血浆内浓度低90％，而细胞内浓度高却4倍，避免血液中替诺福韦浓度过高，增强疗效同时提高了安全性，可改善肾功能和骨骼安全参数，且也更有利于研制复方制剂，具有极大的临床价值和市场。
[0003]富马酸替诺福韦艾拉酚胺的化学名为：丙
‑2‑
基N
‑
[(S)
‑
({[(2R)
‑1‑
(6
‑
氨基
‑
9H
‑
嘌呤
‑9‑
基)丙/>‑
2基]‑
氧化}甲基)(苯氧基)磷酰基]‑1‑
丙氨酸酯，(2E)
‑
丁
‑2‑
烯二酸(2:1)。化学结构式为：
[0004][0005]上述化合物为半富马酸盐，其游离态为丙酚替诺福韦，化学名：丙
‑2‑
基N
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氧化}甲基)(苯氧基)磷酰基]‑1‑
丙氨酸酯。丙酚替诺福韦的化学结构式：
[0006][0007]丙酚替诺福韦分子结构具有多个手性中心，涉及到异构体杂质多达7个，特别是磷酰胺基团位置的异构，由于磷酰胺是在后续的制备过程中转化形成的，其纯化和手性纯度的提升工作就显得尤为重要。
[0008]吉里德科学公司在其专利CN1291994C首次公开了丙酚替诺福韦的制备方法，其采用腺嘌呤为起始原料，中间经缩合、取代、水解、酯化反应首先合成替诺福韦单苯酯，再经氯
代、胺化和拆分步骤最终得到丙酚替诺福韦。该专利的制备方法存在以下缺陷：(1)酯化反应步骤使用二环己基碳二亚胺，不仅原料成本较高，而且产物收率较低，反应过程产生大量的有毒有害物质，环保成本高。(2)氯代以及胺化反应步骤选择性差，需要进行液相才能制备得到单一构型的丙酚替诺福韦，生产成本高，不适合大规模生产。
[0009]现有的丙酚替诺福韦合成方法均存在物料成本高、收率低、反应时间长等缺点，因此，亟需设计一种操作简便、成本低廉、更适合工业化生产的工艺。

技术实现思路

[0010]因此，针对上述指出的技术缺陷，本专利技术提供一种丙酚替诺福韦的制备方法，该制备方法成本低廉、操作简单、收率高，且非常适合大规模工业化生产。
[0011]为达到上述目的，本专利技术是通过以下技术方案实现的：
[0012]一种丙酚替诺福韦的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
[0013](1)向反应釜内加入L
‑
丙氨酸异丙酯盐酸盐和二氯甲烷溶剂，在惰性气体气氛下，加入无机碱进行搅拌反应，待反应结束后过滤、减压浓缩，然后再次加入二氯甲烷，减压浓缩至基本无液体流出，重复上述操作，直至体系水分至＜0.2％，得到L
‑
丙氨酸异丙酯的二氯甲烷溶液；
[0014](2)将替诺福韦单苯酯加入甲苯溶剂中，加入氯化亚砜进行氯代反应，待反应结束后减压浓缩，除去甲苯及多余的氯化亚砜，得到替诺福韦单苯酯的氯代物；
[0015]将替诺福韦单苯酯的氯代物溶于二氯甲烷中，加入有机碱，控制体系温度在10℃以下，然后加入L
‑
丙氨酸异丙酯的二氯甲烷溶液，反应1～6h，待反应结束后，加入去离子水，分层收集有机相，减压浓缩得到丙酚替诺福韦粗品；
[0016](3)将丙酚替诺福韦粗品加入有机溶剂中，加热搅拌溶解，加入拆分剂进行搅拌反应，反应结束后过滤得到丙酚替诺福韦盐；
[0017](4)将丙酚替诺福韦盐加入二氯甲烷和水的混合液中，调节pH值至8～10，室温下搅拌分层，分别收集有机相
[0018]和水相，有机相用碱溶液洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，最后过滤、减压浓缩，即得丙酚替诺福韦；
[0019]收集的水相用盐酸调节pH值至1～3，搅拌1～2h，将析出的固体过滤、干燥，得到回收的拆分剂，可用于下一次拆分。
[0020]进一步的改进是：步骤(1)反应温度为10～20℃，反应时间为15～25h。
[0021]进一步的改进是：所述L
‑
丙氨酸异丙酯盐酸盐和无机碱的摩尔比为0.8～2：1。
[0022]进一步的改进是：步骤(2)中氯代反应温度为70～80℃，反应时间为10～15h。
[0023]进一步的改进是：所述替诺福韦单苯酯、氯化亚砜和有机碱的摩尔比为1：1.2～1.8：2～4。
[0024]进一步的改进是：步骤(3)反应温度为50～90℃，反应时间为1～6h。
[0025]进一步的改进是：所述拆分剂为D
‑
酒石酸、D
‑
(+)
‑
二苯甲酰酒石酸、D
‑
(+)
‑
二对甲基苯甲酰酒石酸、D
‑
(+)
‑
二对甲氧基苯甲酰酒石酸中的任意一种或两种以上以任意比混合而成。
[0026]进一步的改进是：所述无机碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的任意一
种。
[0027]进一步的改进是：所述有机碱为三乙胺、二异丙基乙胺、4
‑
二甲氨基吡啶、吡啶、吗啉中的任意一种。
[0028]进一步的改进是：所述有机溶剂为异丙醇、四氢呋喃、乙腈、甲基乙基酮中的任意一种。
[0029]通过采用前述技术方案，本专利技术的有益效果是：
[0030]本专利技术以替诺福韦单苯酯和L
‑
丙氨酸异丙酯盐酸盐为原料制备丙酚替诺福韦，原料来源广泛，均为市场上可及性高的试剂，且安全易得，价格便宜。
[0031]本专利技术反应时间较短，操作简单，而且所用溶剂均为常规低毒试剂，单一溶剂体系均可回收重复利用；
[0032]一次拆分目标产本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种丙酚替诺福韦的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：（1）向反应釜内加入L
‑
丙氨酸异丙酯盐酸盐和二氯甲烷溶剂，在惰性气体气氛下，加入无机碱进行搅拌反应，待反应结束后过滤、减压浓缩，然后再次加入二氯甲烷，减压浓缩至基本无液体流出，重复上述操作，直至体系水分至＜0.2%，得到L
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丙氨酸异丙酯的二氯甲烷溶液；（2）将替诺福韦单苯酯加入甲苯溶剂中，加入氯化亚砜进行氯代反应，待反应结束后减压浓缩，除去甲苯及多余的氯化亚砜，得到替诺福韦单苯酯的氯代物；将替诺福韦单苯酯的氯代物溶于二氯甲烷中，加入有机碱，控制体系温度在10℃以下，然后加入L
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丙氨酸异丙酯的二氯甲烷溶液，反应1～6h，待反应结束后，加入去离子水，分层收集有机相，减压浓缩得到丙酚替诺福韦粗品；（3）将丙酚替诺福韦粗品加入有机溶剂中，加热搅拌溶解，加入拆分剂进行搅拌反应，反应结束后过滤得到丙酚替诺福韦盐；（4）将丙酚替诺福韦盐加入二氯甲烷和水的混合液中，调节pH值至8～10，室温下搅拌分层，分别收集有机相和水相，有机相用碱溶液洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，最后过滤、减压浓缩，即得丙酚替诺福韦；收集的水相用盐酸调节pH值至1～3，搅拌1～2h，将析出的固体过滤、干燥，得到回收的拆分剂，可用于下一次拆分。2.根据权利要求1所述的一种丙酚替诺福韦的制备方法，其特征在于：步骤(1)反应温度为10～20℃，反应时间为15～25h。3.据权利要求1所述的一种丙酚替诺福韦的制备方法，其特征...

【专利技术属性】
技术研发人员：许应玉，李中井，杜丙柱，鞠金军，
申请(专利权)人：辰欣药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：