【技术实现步骤摘要】
新型连接体及其用于药物和生物分子的特异性偶联
[0001]本申请是申请日为2018年8月10日、申请号为201580082582.5、专利技术名称为“新型连接体及其用于药物和生物分子的特异性偶联”的申请的分案申请。
[0002]本专利技术涉及一类新型桥连接体，每个连接体上连接两个小分子药物，该连接体通过与细胞结合分子上的硫原子对作用，把细胞结合分子与小分子药物，尤其是细胞毒性剂特异性地共轭偶联。本专利技术还涉及制备细胞结合剂
‑
药物(细胞毒性剂)共轭偶联物的方法：一种是先用这类连接体修饰药物小分子，再与细胞结合剂反应，另一种是先用这类连接体修饰细胞结合剂，再与药物小分子反应。
技术背景
[0003]化疗药物存在的一个主要问题是其狭窄的治疗窗口，它们通常不能区分正常细胞和恶性肿瘤细胞，使用后可以引起毒副作用，甚至导致耐受剂量低于临床有效剂量。相反，以单克隆抗体(mAb)为代表的免疫疗法可特异性结合某些蛋白质或恶性肿瘤细胞，使正常细胞不受伤害，与化疗相比具有较少的副作用和较大的治疗窗口。单克隆抗体(mAb)可以通过各种机制进攻恶性肿瘤细胞，如1)使癌细胞更为免疫系统所见(Villaruz L.C.等，Transl Lung Cancer Res，2014，3，2
‑
14；Camacho L.H.Cancer Med 2015，4，661
‑
72)；2)阻断生长信号(Dillman R.O.Cancer Biother Radiopharm，2011，26，1<...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.结构如(I)所示的桥连接体：其中：
‑
为可选的单键；为一单键或双键；当为一单键时，U和U
’
均不为H，当为一双键时，U或U
’
均可为H，但不同时为H；是能与细胞结合剂上巯原子对反应的组分，可以是一个2,3
‑
二取代的琥珀酸基，2
‑
单取代的或2,3
‑
二取代的富马酸基，2
‑
单取代的或2,3
‑
二取代的马来酸基团；硫原子对优选为细胞结合剂链间二硫键为还原剂，如二硫苏糖醇(DTT)，二硫赤藓糖醇(DTE)、L
‑
谷胱甘肽(GSH)和三(2
‑
羧乙基)膦(TCEP)、或/和β
‑
巯基乙醇(β
‑
Me，2
‑
ME)还原生成的巯基。U和U
’
为相同的或不同的可为巯基所取代的离去基团，包括但不限于：卤素(F、Cl、Br、I)，甲磺酰基(Ms)，对甲苯磺酰基(Ts)，三氟甲基磺酰基(Tf)，三氟甲基磺酸酯，硝基苯酚，N
‑
羟基琥珀酰亚胺(NHS)，苯酚，二硝基苯酚，五氟苯酚，四氟苯酚，二氟苯酚，单氟苯酚，五氯酚，咪唑，二氯苯酚，四氯苯酚，1
‑
羟基苯并三氮唑，2
‑
乙基
‑5‑
苯基异恶唑
‑
3'
‑
磺酸酯，或多肽缩合反应中间体或Mitsunobu反应中间体；R1和R2是相同的、不同的或缺省的含1～6个碳原子的直链烷基，3到6个碳原子的支链或环烷基，直链、支链或环烯基或炔基，或1～6个碳原子的酯基、醚基、酰胺基或聚乙氧基(OCH2CH2)
p
，其中p是0到约1000的整数，或这些基团的组合；另外，R1和R2是包含C,N,O,S,Si,和P原子的链状结构，最优含0～500个原子，共价连接于X1或X2和Z1或Z2；R1和R2中的各个原子以所有可能的化学方式结合，比如形成烷基、亚烷基、亚烯基、亚炔基、醚、聚氧烷基、酯、胺、亚胺、聚胺、肼、腙、酰胺、脲、氨基脲、卡巴肼、烷氧胺、聚氨酯、氨基酸、多肽、酰氧胺、异羟肟酸，或这些基团的组合；X1和X2独立选自NH,N(R3),O,S或CH2；R3是H,1～6个碳原子的直链烷基，3到6个碳原子的支链或环状烷基，直链、支链或环状的烯基或炔基，或1～6个碳原子的酯、醚、酰胺或聚乙氧单元(OCH2CH2)
p
，其中p是0到1000的整数，或这些基团的组合。Z1和Z2是相同的或不同的能和细胞毒性药物反应的官能团，形成二硫键、醚键、酯键、硫醚键、硫酯键、肽键、腙键、氨基甲酸酯键、碳酸酯键、胺键(二级，三级或四级)、亚胺键、杂环烷基、杂芳基、烷氧肟键或酰胺键，其结构如下：N
‑
羟基琥珀酰亚胺酯；马来酰亚胺基；二硫化物；卤代乙酰基；
酰卤或酯；乙烯磺酰基；丙烯酰基；2
‑
(对甲苯磺酰氧基)乙酰基；2
‑
(甲磺酰氧基)乙酰基；2
‑
(硝基苯氧基)乙酰基；2
‑
(二硝基苯氧基)乙酰基；2
‑
(氟苯氧基)乙酰基；2
‑
(二氟苯氧基)乙酰基；2
‑
(五氟苯氧基)乙酰基；酮或醛；2
‑
(三氟甲磺酸氧基)乙酰基；甲磺酸噁二唑苯基(ODA)；酸酐；烷氧氨基；叠氮；炔或肼。其中，X1是F，Cl，Br，I或离去基团；X2是O，NH，N(R1)或CH2；R5和R3是R1，芳基，杂芳基或一个或多个H独立地被
‑
R1、卤素、
‑
OR1、
‑
SR1、
‑
NR1R2、
‑
NO2、
‑
S(O)R1、
‑
S(O)2R1或
‑
COOR1所取代的芳基；离去基团包括硝基苯酚、N
‑
羟基琥珀酰亚胺(NHS)、苯酚、二硝基苯酚、五氟苯酚、四氟苯酚、二氟苯酚、单氟苯酚、五氯苯酚、三氟甲基磺酸、咪唑、二氯苯酚、四氯苯酚、1
‑
羟基苯并三氮唑、对甲苯磺酸、甲磺酸、2
‑
乙基
‑5‑
苯基异恶唑
‑
3'
‑
磺酸，自我酸酐，或与其他酸酐如乙酰酐、甲酸酐生成的酸酐，或多肽缩合反应或Mitsunobu反应中间体。2.结构如式(II)的细胞结合剂
‑
药物偶联物：其中：Cb为细胞结合剂，最优为抗体，通过一对硫原子(巯基)连接至Drug1和Drug2。可发生共
轭偶联的巯基一般为细胞结合剂链间二硫键被还原剂还原所产生，如被二硫苏糖醇(DTT)，二硫赤藓糖醇(DTE)、L
‑
谷胱甘肽(GSH)和三(2
‑
羧乙基)膦(TCEP)、或/和β
‑
巯基乙醇(β
‑
Me，2
‑
ME)还原。Drug1和Drug2为相同的或不同的细胞毒性剂，它们通过桥连接体以烷基、亚烷基、亚烯基、亚炔基、醚、聚烷氧基、酯、胺，亚胺，聚胺、肼、腙、酰胺、脲、氨基脲、卡巴肼、烷氧基胺、氨基甲酸酯、氨基酸、肽、酰氧胺、异羟肟酸、二硫键、硫醚、硫酯、氨基甲酸酯、碳酸酯、杂环、杂烷基、杂芳基或烷氧肟键及其组合与细胞结合剂连接。n是1～30；
“‑”
，R1，R2，X1和X2的定义同权利要求1。3.结构如式(III)的化合物：其中
“‑”
,Cb,Z1,Z2,n,R1,R2,X1和X2与权利要求1和2中定义相同。4.结构如式(IV)的化合物：其中
“‑”
,U,U
’
,Drug1,Drug2,R1,R2,X1和X2的定义同权利要求1和2。5.在权利要求1中，结构如式(I)的桥连接体，其中2,3
‑
二取代的琥珀酸基，2
‑
单取代的或2,3
‑
二取代的富马酸基，2
‑
单取代的或2,3
‑
二取代的马来酸基团，是通过2,3
‑
二取代的琥珀酸，2
‑
单取代的或2,3
‑
二取代的富马酸，2
‑
单取代的或2,3
‑
二取代的马来酸或其衍生物和其他组分末端上的胺(一级或二级胺)，醇或巯基直接缩合而产生，如(Ia)所示：其中，式(Ia)中的X是权利要求1中的X1或X2，指NH,N(R3),O,或S；R是权利要求1中的R1和/或R2；R1，R2和R3的定义也同权利要求1。Lv1和Lv2相同的或各自独立的OH、F、Cl、Br、I、硝基苯酚、N
‑
羟基琥珀酰亚胺(NHS)、苯酚、二硝基苯酚、五氟苯酚、四氟苯酚、二氟苯酚、单氟苯酚、五氯酚、三氟甲基磺酸、咪唑、二氯苯酚、四氯苯酚、1
‑
羟基苯并三氮唑、对甲苯磺酸、甲磺酸、2
‑
乙基
‑5‑
苯基异恶唑
‑
3'
‑
磺酸、自我酸酐或与其他酸酐如乙酰酐、甲酸酐形成的酸酐；或多肽缩合反应中间体或Mitsunobu反应中间体；缩合试剂包括：1
‑
(3
‑
二甲氨基丙基)
‑3‑
乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)，二环己基碳二亚胺(DCC)，N,N'
‑
二异丙基碳二酰亚胺(DIC)，1
‑
环已基
‑2‑
吗啉乙基碳二亚胺对甲苯磺酸盐(CMC或CME
‑
CDI)，羰基二咪唑(CDI)，TBTU(O
‑
苯并三氮唑
‑
N,N,N',N'
‑
四甲基脲四氟硼酸)，O
‑
苯并三氮唑
‑
四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)，苯并三氮唑
‑1‑
基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP)，六氟磷酸苯并三唑
‑1‑
基
‑
氧基三吡咯烷基磷(PyBOP)，焦碳酸二乙酯(DEPC)，N,N,N',N'
‑
四甲基氯甲脒六氟磷酸盐，2
‑
(7
‑
氧化苯并三氮
唑)
‑
N,N,N',N'
‑
四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)，1
‑
[(二甲胺)(吗啉基)亚甲基]
‑
1[1,2,3]三唑并[4,5
‑
b]1
‑
吡啶
‑3‑
氧六氟磷酸盐(HDMA)，2
‑
氯
‑
1,3
‑
二甲基咪唑鎓六氟磷酸盐(CIP)，氯代三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(PyCloP)，双(四亚甲基)氟代甲酰胺(BTFFH)，N,N,N',N'
‑
四甲基
‑
硫
‑
(1
‑
氧代
‑2‑
吡啶基)硫脲鎓六氟磷酸盐，2
‑
(2
‑
吡啶酮
‑1‑
基)
‑
1,1,3,3
‑
四甲基脲四氟硼酸盐(TPTU)，硫
‑
(1
‑
氧代
‑2‑
吡啶基)
‑
N,N,N',N'
‑
四甲基硫脲六氟磷酸盐，氧
‑
[(乙氧基羰基)氰基甲胺]
‑
N,N,N',N'
‑
四甲基硫脲六氟磷酸盐(HOTU)，(1
‑
氰基
‑2‑
乙氧基
‑2‑
氧代亚乙基氨基氧基)二甲基氨基
‑
吗啉
‑
碳鎓六氟磷酸盐(COMU)，(苯并三氮唑
‑1‑
基氧基)二吡咯烷碳六氟磷酸盐(HBPyU)，N
‑
苄基
‑
N
′‑
环己基碳二亚胺(或荷载在聚合物上)，二吡咯烷基(N
‑
琥珀酰亚氨氧基)碳鎓六氟磷酸盐(HSPyU)，1
‑
(氯
‑1‑
吡咯烷基亚甲基)吡咯烷六氟磷酸盐(PyClU)，2
‑
氯
‑
1,3
‑
二甲基咪唑四氟硼酸盐(CIB)，(苯并三氮唑
‑1‑
基氧基)二哌啶碳六氟磷酸盐(HBPipU)，6
‑
氯苯并三氮唑
‑
1,1,3,3
‑
四甲基脲四氟硼酸酯(TCTU)，溴化三(二甲基氨基)膦六氟磷酸(BroP)，1
‑
正丙基磷酸酐(PPACA，)，2
‑
异氰基乙基吗啉(MEI)，N,N,N',N'
‑
四甲基脲
‑
氧
‑
(N
‑
琥珀酸亚胺基)六氟磷酸盐(HSTU)，2
‑
溴
‑1‑
乙基吡啶四氟硼酸盐(BEP)，氧
‑
[(乙氧基羰基)氰基甲胺]
‑
N,N,N',N'
‑
四甲基硫尿四氟硼酸盐(TOTU)，4
‑
(4,6
‑
二甲氧基三嗪
‑2‑
基)
‑4‑
甲基吗啉盐酸盐(MMTM,DMTMM)，2
‑
琥珀酰亚胺基
‑
1,1,3,3
‑
四甲基脲四氟硼酸酯(TSTU)，N,N,N',N'
‑
四甲基
‑
氧
‑
(3,4
‑
二氢
‑4‑
氧代
‑
1,2,3
‑
苯并三嗪
‑3‑
基)脲四氟硼酸盐(TDBTU)，偶氮二甲酰二哌啶(ADD)，双(4
‑
氯苄基)偶氮二甲酸酯(DCAD)，偶氮二甲酸二叔丁酯(DBAD)，偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)，偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)。6.在权利要求2和4中，公式(II)和(IV)里的Drug1和Drug2相同或各自独立选自：1)化疗剂：a)烷基化剂，如氮芥：氯苯那普，氯普那嗪，环磷酰胺，达卡巴嗪，雌二醇氮芥，异环磷酰胺，氮芥，盐酸二甲氧胺，氧化二氮芥，盐酸氨氯地平，麦考酚酸，卫矛醇，哌泊溴烷，新氮芥，苯芥胆甾醇，松龙苯芥，噻替哌，曲磷胺对，尿嘧啶；CC
‑
1065(包括其阿多来新，卡折来新和比折来新合成类似物)；多卡霉素(包括合成类似物KW
‑
2189和CBI
‑
TMI)；苯并二氮卓二聚体(例如吡咯并苯二氮卓(PBD)或托美霉素，吲哚并苯并二氮卓，咪唑并苯并噻二氮卓或恶唑烷并苯并二氮卓的二聚体)；亚硝基脲(卡莫司汀，洛莫司汀，氯化梭菌素，福莫司汀，尼莫司汀，拉莫司汀)；烷基磺酸盐(白消安，硫丹，硫丹和硫磺)；三氮烯(达卡巴嗪)；含铂化合物(卡铂，顺铂，奥沙利铂)；吖丙啶类，如苯并二氢吡喃酮，卡洛酮，美妥替派和乌雷多巴；乙烯亚胺和甲基三聚氰胺，包括六甲蜜胺，三亚乙基三胺，三乙基磷酰胺，三亚乙基硫代磷酰胺和三羟甲基甲基胺；b)植物生物碱，如长春花生物碱(长春新碱，长春碱，长春地辛，长春瑞滨，去甲长春碱)；类紫杉醇(紫杉醇，多西紫杉醇)及其类似物；美登素生物碱(DM1，DM2，DM3，DM4，美登素和安沙霉素)及其类似物；cryptophycin(特别是cryptophycin 1和cryptophycin 8)；埃博霉素，软珊瑚醇，迪莫利德，草苔虫内酯，海兔毒素，奥瑞他汀，tubulysin，cephalostatin，pancratistatin，sarcodictyin，海绵抑制素；c)DNA拓扑异构酶抑制剂，例如依托泊苷替尼(9
‑
氨基喜树碱，喜树碱，克立那托，道诺霉素，依托泊苷，磷酸依托泊苷，伊立替康，米托蒽醌，诺消灵，视黄酸(视黄醇)，替尼泊苷，拓扑替康，9
‑
硝基喜树碱(RFS 2000))；丝裂霉素(丝裂霉素C)；d)抗代谢物，例如抗叶酸剂，DHFR抑制剂(甲氨蝶呤，曲麦克特，二甲叶酸，蝶罗呤，氨喋呤(4
‑
氨基苯甲酸)或其他叶酸类似物)；IMP脱氢酶抑制剂(麦考酚酸，噻唑呋林，利巴韦林，EICAR)；核糖核苷酸还原酶抑制剂(羟基
脲，去铁胺)；嘧啶类似物，尿嘧啶类似物(安西他滨，阿扎胞苷，6
‑
氮尿嘧啶，卡培他滨(希罗达)，卡莫氟，阿糖胞苷，双脱氧尿苷，去氧氟尿苷，依诺他滨，5
‑
氟尿嘧啶，氟尿苷，ratitrexed(Tomudex)；胞嘧啶类似物(阿糖胞苷，胞嘧啶阿拉伯糖苷，氟达拉滨)；嘌呤类似物(硫唑嘌呤，氟达拉滨，巯嘌呤，硫胺素，硫鸟嘌呤)；叶酸补充剂，如弗洛林酸；e)激素疗法剂，如受体拮抗剂，抗雌激素(甲地孕酮，雷洛昔芬，他莫昔芬)，LHRH兴奋剂(戈斯他林，醋酸亮丙瑞林)；抗雄激素药(比卡鲁胺，氟他胺，卡鲁司酮，丙酸倍他雄酮，表雄甾醇，戈舍瑞林，亮丙瑞林，美替利定，尼鲁米特，睾内酯，曲洛司坦及其他雄激素抑制剂)；维甲类化合物，维生素D3类似物(CB1093，EB1089KH1060，胆钙化醇，麦角钙化甾醇)；光动力疗法剂(维替泊芬，酞菁，光敏剂Pc4，去甲氧基
‑
竹红菌素A)；细胞因子(干扰素
‑
α，干扰素
‑
γ，肿瘤坏死因子(TNF)，含TNF的人蛋白)；f)激酶抑制剂，如BIBW 2992(抗
‑
EGFR/Erb2)，伊马替尼，吉非替尼，哌加他尼，索拉非尼，达沙替尼，舒尼替尼，厄洛替尼，尼洛替尼，拉帕替尼，阿西替尼，帕唑帕尼，凡德他尼，E7080(抗VEGFR2)，mubritinib，普纳替尼(AP24534)，bafetinib(INNO
‑
406)，bosutinib(SKI
‑
606)，卡博替尼，维莫德吉，iniparib，鲁索利替尼，CYT387，阿西替尼，tivozanib，索拉非尼，贝伐单抗，西妥昔单抗，曲妥珠单抗，雷珠单抗，帕尼单抗，伊斯平斯；g)抗生素，如烯二炔类抗生素(加利车霉素，特别是加利车霉素γ1，δ1，α1和β1(参考J.Med.Chem.1996,39(11)，2103
‑
2117；Angew Chem Intl.Ed.Engl.1994,33:183
‑
186)，达因霉素，包括达因霉素A和脱氧米霉素，埃斯培拉霉素，卡达霉素，C
‑
1027，maduropeptin以及新制癌菌素发色团和相关色蛋白烯二炔抗生素发色团)，aclacinomysins，放线菌素，安曲霉素，重氮丝氨酸，博来霉素，卡诺霉素，卡拉霉素，洋红霉素，嗜癌素，阿霉素，阿霉素，吗啉代阿霉素，2
‑
吡咯啉阿霉素和脱氧柔红霉素，表柔比星，阿柔比星，伊达比星，马可霉素，霉素，霉酚酸，洛匹霉素，培洛霉素，培洛霉素，嘌呤霉素，三铁阿霉素，阿霉素，链脲霉素，链脲佐菌素，杀结核菌素，乌苯美司，净司他丁，佐柔比星；h)其他，如聚酮化合物(番荔素)，特别是bullatacin和bullatacinone；吉西他滨，环氧酶素(如卡菲偌米布)，硼替佐米，沙利度胺，来那度胺，pomalidomide，tosedostat，zybrestat，PLX4032，STA
‑
9090，Stimuvax，allovectin
‑
7，Xegeva，Provenge，Yervoy，异戊二烯化抑制剂(如洛伐他汀)，多巴胺能神经毒素(如星形孢菌素)，放线菌素(如放线菌素D，更生霉素)，博莱霉素(如博来霉素A2，博莱霉素B2，培洛霉素)，蒽环类抗生素(如柔红霉素)，阿霉素(亚德里亚霉素)，伊达比星，表柔比星，吡柔比星，佐柔比星，米托蒽醌，MDR抑制剂(如维拉帕米)，Ca
2+
ATP酶抑制剂(如毒胡萝卜素)，组蛋白去乙酰酶抑制剂(伏立诺他，罗米地辛，帕比司他，丙戊酸，Mocetinostat(MGCD0103)，Belinostat，PCI
‑
24781，恩替诺特，SB939，Resminostat，Givinostat，AR
‑
42，CUDC
‑
101，萝卜硫素，曲古抑菌素A)；塞来昔布，格列酮类，表没食子儿茶素没食子酸酯，双硫仑，Salinosporamide A；抗肾上腺药物，如氨鲁米特，米托坦，曲洛司坦，醋葡醛内酯，醛磷酰胺，氨基乙酰丙酸，安吖啶，阿拉伯糖苷，bestrabucil，比生群，edatraxate，defofamine，美可辛，地吖醌，依氟鸟氨酸(DFMO)，elfomithine，依利醋铵，乙基葡糖酸，硝酸镓，胞嘧啶，羟基脲，伊班膦酸盐，香菇多糖，氯尼达明，米托胍腙，米托蒽醌，莫哌达醇，二胺硝吖啶，喷司他丁，蛋氨氮芥，吡柔比星，鬼臼酸，2
‑
乙肼，甲基苄肼；哌嗪二酮丙烷；根霉素；西佐；螺环锗；细格孢氮杂酸；三亚胺醌；三氯三乙胺；单端孢霉烯(特别是T
‑
2毒素，疣孢菌素A，杆孢菌素A和anguidine)，聚氨酯，siRNA和反义药物。2)自身免疫疾病药物：环孢菌素，环孢菌素A，氨基己酸，硫唑嘌呤，溴隐亭，苯丁酸氮
芥，氯喹，环磷酰胺，皮质类固醇(例如安西奈德，倍他米松，布地奈德，氢化可的松，氟尼缩松，丙酸氟替卡松，氟可龙达那唑，地塞米松，曲安奈德，二丙酸倍氯米松)，DHEA，依那西普，羟基氯喹，英夫利昔单抗，美洛昔康，甲氨蝶呤，麦考酚酸酯，泼尼松，西罗莫司，他克莫司。3)抗感染性疾病药物：a)氨基糖苷类：阿米卡星，阿司米星，庆大霉素(奈替米星，西索米星，异帕米星)，潮霉素B，卡那霉素(阿米卡星，阿贝卡星，氨基去氧卡那霉素，地贝卡星，妥布霉素)，新霉素(framycetin，巴龙霉素，核糖霉素)，奈替米星，壮观霉素，链霉素，妥布霉素，甲基姿苏霉素；b)酰胺醇类：叠氮氯霉素，氯霉素，氟苯尼考，甲砜霉素；c)安沙霉素：格尔德霉素，除莠霉素；d)碳青霉烯类：比阿培南，多利培南，厄他培南，亚胺培南/西司他丁，美罗培南，帕尼培南；e)头孢烯：碳头孢烯(洛拉卡比)，头孢乙腈，氯氨苄青霉素，头孢拉定，头孢羟氨，头孢洛宁，头孢噻啶，头孢噻吩或头孢金素，头孢氨苄，头孢来星，头孢孟多，头孢匹林，羟胺唑头孢菌素，氟唑头孢菌素，孢西酮，唑啉头孢菌素，头孢拉宗，头孢卡品，头孢达肟，头孢吡，头孢克肟，头孢西丁，头孢罗齐，头孢甲氧环烯胺，头孢替唑，头孢呋辛，头孢克肟，头孢地尼，头孢托仑，头孢吡，头孢他美，头孢甲肟，头孢地嗪，头孢尼西，头孢哌酮，头孢雷特，头孢噻肟，噻乙胺唑头孢菌素，头孢唑兰，头孢氨苄，头孢咪唑，头孢匹胺，头孢匹罗，头孢泊肟，头孢罗齐，头孢喹诺，头孢磺啶，头孢他啶，头孢特仑，头孢布腾，头孢噻林，头孢唑肟，头孢吡普，头孢曲松，头孢呋辛，头孢唑南，头霉素(头孢西丁，头孢替坦，头孢氰唑)，氧(碳)头孢烯(氟氧头孢，头孢)；f)糖肽：博来霉素，万古霉素(奥利万星，特拉万星)，替考拉宁(达巴万星)，雷莫拉宁，g)甘氨酰环素：如替加环素，h)β
‑
内酰胺酶抑制剂：青霉烷(舒巴坦，他唑巴坦)，氧青霉烷(克拉维酸)；i)林可酰胺：克林霉素，林可霉素；j)脂肽：达托霉素，A54145，钙依赖性抗生素(CDA)；k)大环内酯类：阿奇霉素，克霉素，克拉霉素，地红霉素，红霉素，氟雷霉素，交沙霉素，酮内酯(泰利霉素，塞红霉素)，麦迪霉素，米卡霉素，竹桃霉素，利福霉素(异烟肼、利福平，利福布丁，利福喷汀)，罗匹霉素，罗红霉素，大观霉素，螺旋霉素，他克莫司(FK506)，醋竹桃霉素，泰利霉素；l)单环胺：氨曲南，替吉莫南；m)恶唑烷酮类：利奈唑胺；n)青霉素类：阿莫西林，氨苄青霉素(匹氨西林，海洛西林，巴氨西林，氨苄青霉素，阿霉素)，阿替代西林，阿洛西林，苄青霉素，苄星青霉素苄青霉素，苄星青霉素苯氧甲基青霉素，克洛西林，普鲁卡因青霉素(美替西林)，美洛西林，甲氧西林，萘夫西林，苯唑西林，醋甲西林，青霉素，非奈西林，苯氧基甲基青霉素，哌拉西林，氨苄西林，磺苯西林，替莫西林，替卡西林；o)多肽：杆菌肽，粘菌素，多粘菌素B，p)喹诺酮类：阿拉曲沙星，巴洛沙星，环丙沙星，克林沙，达氟沙星，二氟沙星，依诺沙星，恩诺沙星，加雷沙星，加替沙星，吉米沙星，格帕沙星，卡诺曲伐沙星，左氧氟沙星，洛美沙星，麻保沙星，莫西沙星，那氟沙星，诺氟沙星，奥比沙星，氧氟沙星，培氟沙星，曲伐沙星，格帕沙星，西他沙星，司帕沙星，替马沙星，托沙星，曲伐沙星；q)链阳性菌素：普那霉素，奎奴普丁/达福普汀，r)磺胺类药物：磺胺类药物：磺胺类药物，磺胺嘧啶，磺胺嘧啶，磺胺嘧啶，柳氮磺胺吡啶，磺胺异恶唑，三苯氧胺，甲氧苄氨嘧啶
‑
磺胺甲恶唑(复方新诺明)；s)类固醇抗菌药物：如夫西地酸；t)四环素类：强力霉素，金霉素，氯米西环素，地美环素，雷莫昔林，美西环素，美他环素，米诺环素，土霉素，青霉素V钾哌四环素，吡咯烷甲基四环素，四环素，甘氨酰环素(如替加环素)：u)其他类型的抗生素：番荔枝素，胂凡纳明，细菌萜醇抑制剂(杆菌)，DANAL/AR抑制剂(环丝氨酸)，dictyostatin，圆皮海绵内酯，软珊瑚醇，埃博霉素，乙胺丁醇，依托泊苷，法罗培南，夫西地酸，呋喃唑酮，异烟肼，laulimalide，甲硝唑，莫匹罗星，NAM合成抑制剂(例如磷霉素)，呋喃
妥因，紫杉醇，普兰西霉素，吡嗪酰胺，奎奴普丁/达福普汀，利福平(利福平)，他唑巴坦替硝唑，乌菊花素。4)抗病毒药物：a)进入/融合抑制剂：阿帕韦洛，马拉韦罗，vicriviroc，gp41((恩夫韦肽)，PRO 140，CD4(艾巴利珠单抗)；b)整合酶抑制剂：雷特格韦，elvite
‑
gravir，globoidnan A；c)成熟抑制剂：bevirimat，vivecon；d)神经氨酸酶抑制剂：奥司他韦，扎那米韦，帕拉米韦；E)核苷和核苷酸：阿巴卡韦，阿昔单韦，阿德福韦，阿莫西韦，阿昔单抗，溴夫定，西多福韦，克拉夫定，地塞米松，去羟肌苷(ddI)，elvucitabine，恩曲他滨(FTC)，恩替卡韦，泛昔洛韦，氟拉西林(5
‑
FU),3
’‑
氟取代的2
’
，3
’‑
脱氧核苷类似物(如3，3
’‑
氟
‑2′
，3
′‑
双脱氧胸苷(FLT)和3
’‑
氟
‑2’
，3
’‑
双脱氧鸟苷(FLG)，福米韦生，9
‑
鸟嘌呤，碘苷，拉米夫定(3TC)，1
‑
核苷(例如β
‑1‑
胸苷和β
‑1‑
2'
‑
脱氧胞苷)，喷昔洛韦，racivir，利巴韦林，迪替丁，司他夫定(d4T)，塔利巴韦林(viramidine)，替比夫定，替诺福韦，三氟尿苷伐昔洛韦，缬更昔洛韦，扎西他滨(ddC)，齐多夫定(AZT)；f)非核苷类：金刚烷胺，阿替吡啶，卡普韦林，二芳基嘧啶(依曲韦林，rilpivirine)，地拉夫定，二十二烷醇，乙米韦林，依法韦仑，膦甲酸(磷酰基甲酸)，咪喹莫特，聚乙二醇干扰素，洛韦胺，洛德腺苷，甲吲噻腙，奈韦拉平，NOV
‑
205，长效干扰素α，鬼臼毒素，利福平，金刚乙胺，瑞喹莫德(R
‑
848)，醋胺金刚烷；g)蛋白酶抑制剂：安普那韦阿扎那韦，boceprevir，darunavir，福沙那韦，印地那韦，洛匹那韦，奈非那韦，普来可那立，利托那韦，沙奎那韦，telaprevir(VX
‑
950)，替拉那韦；h)其它类型的抗病毒药物：抗氧化酶，阿比朵尔，卡拉诺莱德，ceragenin，氰维林
‑
n，二芳基嘧啶，表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)，膦甲酸，格里菲辛，taribavirin(viramidine)，羟基脲，KP
‑
1461，米替福新，普来可那立，混成抑制剂，利巴韦林，seliciclib。5)放射性同位素(放射性核素)，选自3H，
11
C，
14
C，
18
F，
32
P，
35
S，
64
Cu，
68
Ga，
86
Y，
99
Tc，
111
In，
123
I，
124
I，125I，
131
I，
133
Xe，
177
Lu，
211
At或
213
Bi。6)发色分子，可以吸收一种光，如紫外光，荧光，红外光，近红外光或可见光；黄色素，红细胞，虹彩色素，白细胞，黑色素和蓝绿色素的一类或一个亚类，荧光分子(吸收光后再发光的荧光化学物质)的一类或一个亚类，视觉光转导分子，光子分子，冷光分子和荧光素化合物；非蛋白质有机荧光团，例如氧杂蒽衍生物(荧光素，罗丹明，俄勒冈绿，伊红和德克萨斯红)；花青衍生物(花青，吲哚羰花青，氧杂花青，硫代花青和部花青)；方酸衍生物和环取代的方酸，包括Seta，SeTau和Square染料；萘衍生物(丹酰和氟硅酸钠衍生物)；香豆素衍生物；恶二唑衍生物(吡啶基恶唑，硝基苯并恶唑和苯并恶二唑)；蒽衍生物(蒽醌类，包括DRAQ5，DRAQ7和CyTRAK橙)；芘衍生物(级联蓝等)；恶嗪衍生物(尼罗红，尼罗蓝，甲酚紫，恶嗪170等)；吖啶衍生物(黄醇黄素，吖啶橙，吖啶黄等)；芳基甲胺衍生物(金胺，结晶紫，孔雀石绿)和四吡咯衍生物(卟吩，酞菁，胆红素)；下列荧光化合物的类似物和衍生物：CF染料(Biotium)，DRAQ和CyTRAK探针(BioS
‑
tatus)，BODIPY(Invitrogen)，Alexa Fluor(Invitrogen)，DyLight Fluor(ThermoScientific，Pierce)，Atto和Tracy(Sigma Aldrich)，FluoProbes(Interchim)，Abberior染料(Abberior)，DY和MegaStokes染料(Dyomics)，Sulfo Cy染料(Cyandye)，HiLyte Fluor(AnaSpec)，Seta，SeTau和Square染料(Biosearch Technologies)，SureLight染料(APC，RPEPerCP，Phycobilisomes)(Columbia Biosciences)，APC，APCXL，RPE，BPE(Phyco
‑
Biotech)，别藻蓝蛋白(APC)，氨基胭脂蛋白，APC
‑
Cy7偶联物，BODIPY
‑
FL，Cascade Blue，Cy2，Cy3，Cy3.5，Cy3B，Cy5，Cy5.5，Cy7，荧光素，
FluorX，羟基香豆素，丽丝胺罗丹明B，萤光黄，Me
‑
甲氧基香豆素，NBD，Pacific Blue，Pacific Orange，PE
‑
Cy5偶联物，PE
‑
R
‑
藻红蛋白(PE)，Red 613，Seta
‑
555
‑
Azide，Seta
‑
555
‑
DBCO，Seta
‑
555
‑
NHS，Seta
‑
580
‑
NHS，Seta
‑
680
‑
NHS，Seta
‑
APC
‑
780，Seta
‑
PerCP
‑
680，Seta
‑
R
‑
PE
‑
670，SeTau
‑
380
‑
NHS，SeTau
‑
405
‑
马来酰亚胺，SeTau
‑
405
‑
NHS，SeTau
‑
425
‑
NHS，SeTau
‑
647
‑
NHS，Texas Red,TRITC，TruRed，X
‑
Rhodamine，7
‑
AAD(7
‑
氨基放线菌素D，CG
‑
选择性的)，吖啶橙，色霉素A3，CyTRAK橙(Biostatus)，DAPI，DRAQ5，DRAQ7，溴化乙锭，Hoechst33258，Hoechst33342，LDS 751，光辉霉素，碘化丙啶(PI)，SYTOX蓝，SYTOX绿，SYTOX橙，噻唑橙，TO
‑
PRO，菁染料单体，TOTO
‑
1，TO...
【专利技术属性】
技术研发人员：赵珞博永新，
申请(专利权)人：杭州多禧生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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