用于对患癌的对象处置癌的抗MEFLIN抗体和含有该抗体的药物组合物制造技术

本发明专利技术提供用于对患癌的对象处置癌的抗MEFLIN抗体和含有该抗体的药物组合物。根据本发明专利技术，提供例如含有与MEFLIN结合的抗体与细胞毒性剂的抗体

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于对患癌的对象处置癌的抗MEFLIN抗体和含有该抗体的药物组合物


[0001]本专利技术涉及对患癌的对象处置癌的抗MEFLIN抗体和含有该抗体的药物组合物。

技术介绍

[0002]MEFLIN为含有富含亮氨酸重复序列(LRR)和免疫球蛋白(Ig)样结构域的膜蛋白，由与脑部相比在视网膜中优势表达的从人基因文库得到的ISLR(Immunoglobulin superfamily containing leucine
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rich repeat，含免疫球蛋白超家族的富含亮氨酸重复序列)基因编码(非专利文献1、2)。也以与基因名相同的ISLR这一名称而为人所知(非专利文献1)。MEFLIN通过GPI(糖基磷脂酰肌醇)锚结合、存在于细胞膜表面，但也有报道指出在细胞膜附近被切断并分泌到细胞外(非专利文献2)。
[0003]MEFLIN为在间充质干细胞中特异性表达的蛋白质(非专利文献2)。作为间充质干细胞的标志物，已知有CD105、CD73、CD90、CD146、CD271等多种分子，据报道MEFLIN是这些中对间充质干细胞最特异性的标志物分子(非专利文献2、专利文献1)。
[0004]表达MEFLIN的间充质干细胞少量存在于所有器官的血管的周围或结缔组织中，具有分化为成骨细胞、成软骨细胞、成脂肪细胞、骨骼肌细胞、肌成纤维细胞、神经细胞的能力(非专利文献2)。还有报道指出，间充质干细胞是与周细胞(血管周皮细胞)、血管周围的成纤维细胞大致相同的细胞(非专利文献3)。
[0005]已知癌中来自间充质干细胞的成纤维细胞在癌细胞周围增生，被称为癌相关成纤维细胞(cancer
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associated fibroblast；或CAF)(非专利文献4)。已知癌相关成纤维细胞在几乎所有癌种的组织中被观察到，特别是在胰腺癌、胆管癌、乳腺癌、消化道低分化癌等难治性癌中显示出显著的增生(非专利文献4、5)。MEFLIN在癌相关成纤维细胞中为阳性，这可通过检测来自ISLR基因的mRNA的原位杂交法或使用抗体的免疫组织染色来调查(非专利文献5)。原位杂交法和免疫组织染色中，使用来自癌患者的活检材料或手术材料。已知在癌组织中MEFLIN在癌相关成纤维细胞中特异性表达，在癌细胞、血管内皮细胞、平滑肌细胞、血细胞和神经细胞中不表达(非专利文献5)。
[0006]据报道，MEFLIN阳性的癌相关成纤维细胞的多寡与癌患者的预后和对治疗的奏效率相关(非专利文献5、专利文献2)。即，MEFLIN阳性癌相关成纤维细胞占全部癌相关成纤维细胞的20％以上的胰腺癌患者组中，与低于20％的患者组相比，显示出良好的预后(非专利文献5)。另外，据报道MEFLIN阳性癌相关成纤维细胞低于全部癌相关成纤维细胞的20％的患者组中，由免疫检查点抑制剂产生的治疗效果(奏效率)低(专利文献2)。
[0007]已知MEFLIN阳性间充质干细胞或成纤维细胞是对于多种器官的的组织修复而言也重要的细胞。例如，在小鼠的心肌梗塞模型中，在心肌梗塞后的急性期可观察到MEFLIN阳性细胞的高度聚集(非专利文献6)。这些成纤维细胞中的MEFLIN的表达是心肌修复所必需的，ISLR基因缺损小鼠的情况下观察到心脏破裂(非专利文献6)。另外，还报道了MEFLIN阳性成纤维细胞对组织修复后的纤维化和组织硬化有抑制作用(非专利文献6)。
[0008]现有技术文献
[0009]专利文献
[0010]专利文献1：WO2017/22472
[0011]专利文献2：WO2019/159825
[0012]非专利文献
[0013]非专利文献1：Nagasawa,A.et al.,Genomics,44:273～279,1977
[0014]非专利文献2：Maeda K.,et al.,Sci.Rep.,6:22288,2016
[0015]非专利文献3：Crisan M.et al.,Cell Stem Cell.,3:301
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313,2008
[0016]非专利文献4：Kobayashi H.et al.,Nat Rev Gastroenterol Hepatol.,16:282
‑
295,2019
[0017]非专利文献5：Mizutani Y.et al.,Cancer Res.,79:5367
‑
5381,2019
[0018]非专利文献6：Hara A.et al.,Circ.Res.,125:414
‑
430,2019
[0019]非专利文献7：Schaum,N.et al.,Nature,562(7727),367
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372,2018

技术实现思路

[0020]本专利技术提供用于对患癌的对象处置癌的抗MEFLIN抗体和含有该抗体的药物组合物。本专利技术中，癌可以为肉瘤和MEFLIN阴性癌。
[0021]本专利技术人发现，与MEFLIN蛋白结合的抗体与细胞毒性剂的抗体
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药物偶联物对肉瘤发挥抗肿瘤效果。本专利技术人另外发现，MEFLIN阴性癌的间质中存在MEFLIN阳性细胞、以及与MEFLIN蛋白结合的抗体与细胞毒性剂的抗体
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药物偶联物对该癌发挥抗肿瘤效果。本专利技术基于这些见解。
[0022]根据本专利技术，例如提供以下的专利技术。
[0023][1]一种用于处置癌的药物组合物，其含有与MEFLIN结合的抗体与细胞毒性剂的抗体
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药物偶联物(ADC)。
[0024][2]根据上述[1]所述的药物组合物，其中，前述抗体具有内化活性。
[0025][3]根据上述[1]或[2]所述的药物组合物，其中，ADC为抗体和药物通过接头连接而成的ADC，接头具有在细胞内裂解的切割位点。
[0026][4]一种与MEFLIN结合的抗体，其选自由以下抗体组成的组：
[0027](1A)具有重链可变区和轻链可变区的抗体，所述重链可变区含有具有序列号1所记载的氨基酸序列的重链CDR1、具有序列号2所记载的氨基酸序列的重链CDR2和具有序列号3所记载的氨基酸序列的重链CDR3，所述轻链可变区含有具有序列号4所记载的氨基酸序列的轻链CDR1、具有序列号5所记载的氨基酸序列的轻链CDR2和具有序列号6所记载的氨基酸序列的轻链CDR3；
[0028](1B)含有具有序列号7所记载的氨基酸序列的重链可变区和具有序列号8所记载的氨基酸序列的轻链可变区的抗体；
[0029](1C)与上述(1B)的抗体竞争与MEFLIN蛋白的结合的抗体；以及
[0030](1D)与MEFLIN蛋白上与上述(1B)的抗体重叠的表位结合的抗体；
[0031](2A)具有重链可变区和轻链可变区的抗体，所述重链可变区含有序列号9所记载的重链CDR1、序列号10所记载的重链CDR2和序列号11所记载的重链CDR3，所述轻链可变区<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于处置癌的药物组合物，其含有与MEFLIN结合的抗体与细胞毒性剂的抗体
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药物偶联物(ADC)。2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述抗体具有内化活性。3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中，ADC为抗体和药物通过接头连接而成的ADC，接头具有在细胞内裂解的切割位点。4.一种与MEFLIN结合的抗体，其选自由以下抗体组成的组：(1A)具有重链可变区和轻链可变区的抗体，所述重链可变区含有具有序列号1所记载的氨基酸序列的重链CDR1、具有序列号2所记载的氨基酸序列的重链CDR2和具有序列号3所记载的氨基酸序列的重链CDR3，所述轻链可变区含有具有序列号4所记载的氨基酸序列的轻链CDR1、具有序列号5所记载的氨基酸序列的轻链CDR2和具有序列号6所记载的氨基酸序列的轻链CDR3；(1B)含有具有序列号7所记载的氨基酸序列的重链可变区和具有序列号8所记载的氨基酸序列的轻链可变区的抗体；(1C)与所述(1B)的抗体竞争与MEFLIN蛋白的结合的抗体；以及(1D)与MEFLIN蛋白上与所述(1B)的抗体重叠的表位结合的抗体；(2A)具有重链可变区和轻链可变区的抗体，所述重链可变区含有序列号9所记载的重链CDR1、序列号10所记载的重链CDR2和序列号11所记载的重链CDR3，所述轻链可变区含有序列号12所记载的轻链CDR1、序列号13所记载的轻链CDR2和序列号14所记载的轻链CDR3；(2B)具有序列号15所记载的重链可变区和序列号16所记载的轻链可变区的抗体；(2C)与所述(2B)的抗体竞争与MEFLIN蛋白的结合的抗体；以及(2D)与MEFLIN蛋白上与所述(2B)的抗体重叠的表位结合的抗体；(3A)具有重链可变区和轻链可变区的抗体，所述重链可变区含有序列号17所记载的重链CDR1、序列号18所记载的重链CDR2和序列号19所记载的重链CDR3，所述轻链可变区含有序列号20所记载的轻链CDR1、序列号21所记载的轻链CDR2和序列号22所记载的轻链CDR3；(3B)具有序列号23所记载的重链可变区和序列号24所记载的轻链可变区的抗体；(3C)与所述(3B)的抗体竞争与MEFLIN蛋白的结合的抗体；以及(3D)与MEFLIN蛋白上与所述(3B)的抗体重叠的表位结合的抗体；(4A)具有重链可变区和轻链可变区的抗体，所述重链可变区含有序列号25所记载的重链CDR1、序列号26所记载的重链CDR2和序列号27所记载的重链CDR3，所述轻链可变区含有序列号28所记载的轻链CDR1、序列号29所记载的轻链CDR2和序列号30所记载的轻链CDR3；(4B)具有序列号31所记载的重链可变区和序列号32所记载的轻链可变区的抗体；(4C)与所述(4B)的抗体竞争与MEFLIN蛋白的结合的抗体；以及(4D)与MEFLIN蛋白上与所述(4B)的抗体重叠的表位结合的抗体；(5A)具有重链可变区和轻链可变区的抗体，所述重链可变区含有序列号33所记载的重链CDR1、序列号34所记载的重链CDR2和序列号35所记载的重链CDR3，所述轻链可变区含有序列号36所记载的轻链CDR1、序列号37所记载的轻链CDR2和序列号38所记载的轻链CDR3；(5B)具有序列号39所记载的重链可变区和序列号40所记载的轻链可变区的抗体；(5C)与所述(5B)的抗体竞争与MEFLIN蛋白的结合的抗体；以及(5D)与MEFLIN蛋白上与所述(5B)的抗体重叠的表位结合的抗体；
(6A)具有重链可变区和轻链可变区的抗体，所述重链可变区含有序列号41所记载的重链CDR1、序列号42所记载的重链CDR2和序列号43所记载的重链CDR3，所述轻链可变区含有序列号44所记载的轻链CDR1、序列号45所记载的轻链CDR2和序列号46所记载的轻链CDR3；(6B)具有序列号47所记载的重链可变区和序列号48所记载的轻链可变区的抗体；(6C)与所述(6B)的抗体竞争与MEFLIN蛋白的结合的抗体；以及(6D)与MEFLIN蛋白上与所述(6B)的抗体重叠的表位结合的抗体；(7A)具有重链可变区和轻链可变区的抗体，所述重链可变区含有序列号49所记载的重链CDR1、序列号50所记载的重链CDR2和序列号51所记载的重链CDR3，所述轻链可变区含有序列号52所记载的轻链CDR1、序列号53所记载的轻链CDR2和序列号54所记载的轻链CDR3；(7B)具有序列号55所记载的重链可变区和序列号56所记载的轻链可变区的抗体；(7C)与所述(7B)的抗体竞争与MEFLIN蛋白的结合的抗体；以及(7D)与MEFLIN蛋白上与所述(7B)的抗体重叠的表位结合的抗体；(8A)具有重链可变区和轻链可变区的抗体，所述重链可变区含有序列号57所记载的重链CDR1、序列号58所记载的重链CDR2和序列号59所记载的重链CDR3，所述轻链可变区含有序列号60所记载的轻链CDR1、序列号61所记载的轻链CDR2和序列号62所记载的轻链CDR3；(8B)具有序列号63所记载的重链可变区和序列号64所记载的轻链可变区的抗体；(8C)与所述(8B)的抗体竞争与MEFLIN蛋白的结合的抗体；以及(8D)与MEFLIN蛋白上与所述(8B)的抗体重叠的表位结合的抗体；(9A)具有重链可变区和轻链可变区的抗体，所述重链可变区含有序列号65所记载的重链CDR1、序列号66所记载的重链CDR2和序列号67所记载的重链CDR3，所述轻链可变区含有序列号68所记载的轻链CDR1、序列号69所记载的轻链CDR2和序列号70所记载的轻链CDR3；(9B)具有序列号71所记载的重链可变区和序列号72所记载的轻链可变区的抗体；(9C)与所述(9B)的抗体竞争与MEFLIN蛋白的结合的抗体；以及(9D)与MEFLIN蛋白上与所述(9B)的抗体重叠的表位结合的抗体；(10A)具有重链可变区和轻链可变区的抗体，所述重链可变区含有序列号73所记载的重链CDR1、序列号74所记载的重链CDR2和序列号75所记载的重链CDR3，所述轻链可变区含有序列号76所记载的轻链CDR1、序列号77所记载的轻链CDR2和序列号78所记载的轻链CDR3；(10B)具有序列号79所记载的重链可变区和序列号80所记载...

【专利技术属性】
技术研发人员：榎本笃，江，
申请(专利权)人：医疗法人创和会，
类型：发明
国别省市：