使用抗PD‑1抗体与另一抗癌剂的组合治疗肾癌制造技术

本公开提供了用于治疗患有肾癌的个体的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的：(a)作为特异性结合程序性死亡‑1 (PD‑1)受体并抑制PD‑1活性的抗体或其抗原结合部分的抗癌剂；和(b)另一抗癌剂。所述其他抗癌剂可以是抗血管生成酪氨酸激酶抑制剂或抗细胞毒性T淋巴细胞抗原‑4(CTLA‑4)抗体。本公开还提供了用于治疗患有肾癌的个体的药剂盒，所述药剂盒包括一定剂量的抗PD‑1抗体、一定剂量的作为抗血管生成酪氨酸激酶抑制剂或抗‑CTLA‑4抗体的另一抗癌剂和用于在任何公开的用于治疗肾癌的方法中使用所述抗PD‑1抗体与所述其他抗癌剂的说明书。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】在整个本申请中，通过括号中的作者名和日期、或通过专利号或专利公开号引用各种出版物。对这些出版物的全部引用可在说明书结尾处、权利要求之前找到。这些出版物的公开内容此处以其整体通过引用并入本申请中，以便更完整地描述从本文描述和请求保护的专利技术之日起其中技术人员已知的本领域的状态。然而，本文参考文献的引用不应被解读为承认此类参考文献是本专利技术的现有技术。专利
本专利技术涉及用于治疗个体中的肾癌的方法，其包括向所述个体施用作为抗程序性死亡-1(PD-1)抗体的抗癌剂与另一抗癌剂的组合。在某些实施方案中，所述其他抗癌剂是抗细胞毒性T淋巴细胞抗原-4(CTLA-4)抗体、抗血管生成酪氨酸激酶抑制剂或其组合。专利技术背景人类癌症携带许多遗传学和表观遗传学改变，生成潜在的可被免疫系统识别的新抗原(Sjoblom等人, 2006)。由T和B淋巴细胞构成的适应性免疫系统具有强力的抗癌潜力，具有响应于不同肿瘤抗原的广泛能力和敏锐特异性。另外，该免疫系统表现出相当的可塑性和记忆组分。对适应性免疫系统的所有这些属性的成功利用将使免疫疗法在所有癌症治疗形式中是独特的。直到最近，癌症免疫疗法将实质努力聚焦于通过过继性转移(adoptive-transfer)活化的效应细胞、针对相关抗原的免疫、或提供非特异性免疫刺激剂诸如细胞因子来增强抗肿瘤免疫响应的方法。然而，在过去十年中，大力开发特异性免疫检查点途径抑制剂已经开始提供用于治疗癌症的新免疫治疗方法，包括开发结合并抑制细胞毒性T-淋巴细胞抗原-4(CTLA-4)的抗体(Ab)伊匹单抗(YERVOY®)用于治疗晚期黑色素瘤患者 (Hodi等人, 2010)和开发特异性结合程序性死亡-1(PD-1)受体并阻断抑制性PD-1/PD-1配体途径的Ab诸如nivolumab和派姆单抗(原为lambrolizumab；USAN Council Statement, 2013) (Topalian等人, 2012a, b; Topalian等人, 2014; Hamid等人, 2013; Hamid和Carvajal, 2013; McDermott和Atkins, 2013)。PD-1是由激活的T和B细胞表达的关键免疫检查点受体并介导免疫抑制。PD-1是CD28受体家族的成员，包括CD28、CTLA-4、ICOS、PD-1和BTLA。已经识别出PD-1的两种细胞表面糖蛋白配体，程序性死亡配体-1(PD-L1)和程序性死亡配体-2(PD-L2)，其在抗原递呈细胞以及许多人类癌症中表达，并且已显示在结合PD-1后下调T细胞活化和细胞因子分泌。对PD-1/PD-L1相互作用的抑制在临床前模型中介导有效的抗肿瘤活性(美国专利号8,008,449和7,943,743)，且将PD-1/PD-L1相互作用的Ab抑制剂用于治疗癌症已进入临床试验(Brahmer等人, 2010; Topalian等人, 2012a; Topalian等人, 2014; Hamid等人, 2013; Brahmer等人, 2012; Flies等人, 2011; Pardoll, 2012; Hamid and Carvajal, 2013)。Nivolumab(以前称为5C4、BMS-936558、MDX-1106或ONO-4538)是全人IgG4 (S228P) PD-1免疫检查点抑制剂Ab，其选择性防止与PD-1配体(PD-L1和PD-L2) 的相互作用，从而阻断抗肿瘤T细胞功能的下调(美国专利号8008449；Wang等人，2014)。Nivolumab已在各种晚期实体瘤(包括肾细胞癌(RCC；肾腺癌或肾上腺样瘤)、黑色素瘤和非小细胞肺癌)中显示活性(Topalian等人, 2012a; Topalian等人, 2014; Drake等人, 2013; WO 2013/173223)。伊匹单抗(YERVOY®)是全人IgG1单克隆Ab，其阻断CTLA-4与其B7配体的结合，由此刺激T细胞活化并改善晚期黑色素瘤患者的总存活期(OS) (Hodi等人, 2010)。在1期临床试验中用nivolumab和伊匹单抗同时治疗在相当比例的晚期黑色素瘤患者中产生迅速且深度的肿瘤消退，并且比任何单独抗体明显更有效(Wolchok等人，2013；WO 2013/173223)。然而，迄今还不知道免疫调节性Ab的这种组合在其他肿瘤类型中是否有类似效果。肾癌(也称为肾脏癌症)是源于肾脏的癌症。最常见类型的肾癌是肾细胞癌(RCC)。如果在RCC仍局限于肾脏或紧密邻近组织时(I期)诊断出并治疗，则其可以经常通过手术切除来治愈，并且根治性切除是II期以及III期RCC的接受的、经常可治愈的疗法。相反，当存在远处转移时(IV期)，无疾病存活较差。此外，无论细胞类型或分期，患有进展中、反复中或复发中疾病的任何经治疗的RCC患者的预后也较差。约25％-30％的RCC患者在诊断时患有转移性疾病，并且转移性RCC的中值存活期为仅约24个月(Gupta等人, 2008; NCCN GUIDELINES®, 版本3.2014 – Kidney Cancer; Heng等人, 2009)。对于已在足够数目的患者中研究的任何方案，对细胞毒性化疗的反应通常不超过10％。然而，对RCC生物学的日渐增进的理解已导致开发且由美国食品和药品管理局(FDA)批准了七种靶向特定生长途径的新药物。经批准的靶向疗法中的两种，替西罗莫司和依维莫司，阻断雷帕霉素的哺乳动物靶标(mTOR)，调节细胞生长、分裂和存活的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。已经开发了靶向血管内皮细胞生长因子(VEGF)介导的促血管生成途径的若干种药剂，包括五种口服酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，帕唑帕尼、索拉非尼、舒尼替尼、阿西替尼和tivozanib，和抗VEGF单克隆抗体(mAb)，贝伐单抗。这些药物显示出临床功效和改善的无进展存活 (PFS)，但持久性反应是罕见的。VEGF TKI已经显示抑制免疫抑制调节性T细胞(Treg细胞)和髓源抑制细胞(MDSC)，使得免疫环境更利于T细胞介导的抗肿瘤活性。此外，靶向VEGF轴可以减弱RCC-诱导的免疫抑制，当组合使用时允许肿瘤变得对免疫调节更具反应性，并由此导致更大和更持久的治疗益处。如本文所述，已经在临床前RCC小鼠模型中研究了nivolumab与两种抗血管生成(抗VEGF) TKI，舒尼替尼(SUTENT®)或索拉非尼(NEXAVAR®)的组合的活性。本文还提供了关于nivolumab与舒尼替尼、帕唑帕尼(VOTRIENT®)或伊匹单抗的组合的临床数据。专利技术概述本公开提供了用于治疗患有肾癌的个体的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的以下的组合：(a)特异性结合并抑制PD-1的Ab或其抗原结合部分；和(b)另一抗癌剂。在某些实施方案中，所述其他抗癌剂是(i)特异性结合并抑制CTLA-4的Ab或其抗原结合部分，(ii)抗血管生成TKI，或(iii)其组合。在一些实施方案中，所述肾癌是RCC。在本文公开的任何治疗方法的某些实施方案中，所述抗PD-1抗体是nivolumab。在其他实施方案中，所述抗PD-1抗体是派姆单抗。在本文公开的任何治疗方法的某些其他实施方案本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于治疗患有肾癌的个体的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的以下的组合：(a)抗癌剂，其为特异性结合程序性死亡‑1(PD‑1)受体并抑制PD‑1活性的抗体或其抗原结合部分；和(b)另一抗癌剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.03.05 US 61/948428;2014.04.09 US 61/977318;201.用于治疗患有肾癌的个体的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的以下的组合：(a)抗癌剂，其为特异性结合程序性死亡-1(PD-1)受体并抑制PD-1活性的抗体或其抗原结合部分；和(b)另一抗癌剂。2.权利要求1的方法，其中所述肾癌为肾细胞癌。3.权利要求1的方法，其中所述抗PD-1 抗体或其抗原结合部分与nivolumab交叉竞争结合人PD-1。4.权利要求1的方法，其中所述抗PD-1 抗体或其抗原结合部分是嵌合、人源化或人单克隆抗体或其部分。5.权利要求1-4中任一项的方法，其中所述抗PD-1 抗体或其抗原结合部分包含人IgG1或IgG4同种型的重链恒定区。6.权利要求1的方法，其中所述抗PD-1抗体是nivolumab。7.权利要求1的方法，其中所述抗PD-1抗体是派姆单抗。8.权利要求1的方法，其中所述其他抗癌剂是抗血管生成酪氨酸激酶抑制剂。9.权利要求8的方法，其中所述抗PD-1抗体或其抗原结合部分约每2、3或4周一次以约0.1至约10.0 mg/kg体重的剂量施用。10.权利要求9的方法，其中所述抗PD-1抗体或其抗原结合部分每3周一次以2或5 mg/kg体重的剂量施用。11.权利要求8的方法，其中所述酪氨酸激酶抑制剂是舒尼替尼。12.权利要求11的方法，其中在包括28天每天施用和14天未施用的周期中以12.5至50 mg的剂量施用舒尼替尼，并且重复所述周期，只要观察到临床益处或直到不可管控的毒性或疾病进展出现。13.权利要求11的方法，其中在包括28天每天施用和14天未施用的周期中以12.5至50 mg的剂量施用舒尼替尼，随后以约37.5 mg每天施用舒尼替尼，只要观察到临床益处或直到不可管控的毒性或疾病进展出现。14.权利要求8的方法，其中所述酪氨酸激酶抑制剂是帕唑帕尼。15.权利要求14的方法，其中每天或每隔一天以400至800 mg的剂量施用帕唑帕尼，只要观察到临床益处或直到不可管控的毒性或疾病进展出现。16.权利要求1的方法，其中所述其他抗癌剂是特异性结合细胞毒性T淋巴细胞抗原-4(CTLA-4)并抑制CTLA-4活性的抗体或其抗原结合部分。17.权利要求16的方法，其中所述抗CTLA-4抗体或其抗原结合部分与伊匹单抗交叉竞争结合人CTLA-4。18.权利要求16的方法，其中所述抗CTLA-4抗体或其抗原结合部分是嵌合、人源化或人单克隆抗体或其部分。19.权利要求16-18中任一项的方法，其中所述抗CTLA-4抗体或其抗原结合部分包含人IgG1或IgG4同种型的重链恒定区。20.权利要求16的方法，其中所述抗CTLA-4抗体是伊匹单抗。21.权利要求16的方法，其中所述抗CTLA-4抗体是tremelimumab。22.权利要求16的方法，其包括：(a)诱导阶段，其中所述抗PD-1抗体或其抗原结合部分与抗CTLA-4抗体或其抗原结合部分以2、4、6、8或10个剂量组合施用，每一剂量范围为每2、3或4周施用至少一次0.1至10.0 mg/kg体重；随后为(b)维持阶段，其中不施用抗CTLA-4抗体或其抗原结合部分，而所述抗PD-1抗体或其抗原结合部分每2、3或4周至少一次以0.1至10 mg/kg的剂量重复施用。23.权利要求22的方法，其中：(a)所述诱导阶段包括以3周时间间隔施用4个组合剂量，其中：(i)所述抗PD-1抗体或其抗原结合部分以3 mg/kg体重施用，而所述抗CTLA-4抗体或其抗原结合部分以1 mg/kg体重施用；(ii)所述抗PD-1抗体或其抗原结合部分以1 mg/kg体重施用，而所述抗CTLA-4抗体或其抗原结合部分以3 mg/kg体重施用；或者(iii)所述抗PD-1抗体或其抗原结合部分以3 mg/kg体重施用，而所述抗CTLA-4抗体或其抗原结合部分以3 mg/kg体重施用；并且(b)所述维持阶段包括每2周以3 mg/kg的剂量施用所述抗PD-1抗体或其抗原结合部分，只要观察到临床益处或直到不可管控的毒性或疾病进展出现。24.任一权利要求22的方法，其中所述抗PD-1与抗CTLA-4抗体被配制成用于静脉内施用。25.权利要求22的方法，其中在诱导阶段向所述个体依次施用所述抗PD-1抗体或其抗原结合部分与所述抗CTLA-4抗体或其抗原结合部分。26.权利要求25的方法，其中所述抗PD-1抗体与抗CTLA-4抗体在彼此的30分钟内施用。27.权利要求25的方法，其中(a)所述抗PD-1抗体或其抗原结合部分在所述抗CTLA-4抗体或其抗原结合部...

【专利技术属性】
技术研发人员：M朱尔昆克尔，P贾尼尔，D费尔特夸特，
申请(专利权)人：百时美施贵宝公司，
类型：发明
国别省市：美国;US