5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基化合物制造技术

本发明专利技术提供了式I化合物或其可药用盐，以及式I化合物用于治疗神经变性疾病和病症例如阿尔茨海默氏病的用途。

5-methyl-1,3,4-oxadiazole-2-yl compounds

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基化合物本专利技术涉及新的5-甲基-1,3,4-二唑-2-基化合物，包含该化合物的药物组合物，使用该化合物治疗生理学障碍的方法，以及用于合成该化合物的中间体和方法。本专利技术属于治疗阿尔茨海默氏病、进行性核上性麻痹(PSP)和其他涉及tau介导的神经变性的疾病和病症(统称为tau病变)的领域。阿尔茨海默氏病是一种危害性很大的神经变性疾病，影响全球数百万患者。由于市场上当前批准的药物仅对患者提供短暂的、对症的益处，在治疗阿尔茨海默氏病方面仍存在大量未满足的需求。微管相关蛋白tau寡聚化为丝状结构例如成对的螺旋丝(PHF)和直或扭曲的丝是阿尔茨海默氏病和其他tau病变的定义性病理特征之一，这些丝状结构会导致神经原纤维缠结(NFT)和神经丝缠结(NT)。已发现阿尔茨海默氏病患者大脑中NFT的数量与疾病的严重程度密切相关，这表明tau在神经元功能障碍和神经变性中起关键作用(Nelson等,JNeuropatholExpNeurol.,71(5),362-381(2012))。已证实tau病理学与PSP的病程有关；疾病更具侵袭性的病例比疾病进展较慢的病例有更高的tau负荷。(Williams等人,Brain,130,1566-76(2007))。最近的研究(Yuzwa等人,NatChemBiol,4(8),483-490(2008))支持O-GlcNAcase(OGA)抑制剂在限制tau蛋白过度磷酸化和聚集成病理性tau蛋白从而治疗阿尔茨海默氏病和相关的tau介导的神经变性病症中的治疗潜力。具体而言，已证实OGA抑制剂Thiamet-G与延缓JNPL3tau小鼠模型的运动神经元丢失有关(Yuzwa等人,NatChemBiol,8,393-399(2012))，并且与Tg4510tau小鼠模型中tau病理学和营养不良性神经轴突的减少有关(Graham等人,Neuropharmacology,79,307-313(2014))。因此，OGA抑制剂被认为是减少tau的过度磷酸化病理形式的积累的有效治疗方法。美国专利9,120,781公开了具有OGA抑制活性的六氢苯并唑和六氢苯并噻唑衍生物，并进一步公开了这些化合物可用于治疗与OGA缺乏或过表达和/或2-乙酰氨基-2-脱氧-5β-D-吡喃葡萄糖苷(O-GlcNAc)积累或缺乏有关的疾病和病症。另外，US2016/0031871公开了某些用于治疗阿尔茨海默氏病的糖苷酶抑制剂。需要脑渗透性的OGA抑制剂以治疗tau介导的神经变性疾病，例如阿尔茨海默氏病和PSP。本专利技术提供了一些新的化合物，它们是OGA的抑制剂。因此，本专利技术提供了式I的化合物：或其可药用盐。此外，本专利技术还提供了式Ia的化合物：或其可药用盐。本专利技术还提供了在需要治疗的患者中治疗阿尔茨海默氏病的方法，该方法包括向患者施用有效量的式I或Ia化合物或其可药用盐。本专利技术进一步提供了一种在需要治疗的患者中治疗轻度认知障碍发展为阿尔茨海默氏病的方法，该方法包括向患者施用有效量的式I或Ia化合物或其可药用盐。本专利技术还提供了一种在需要治疗的患者中治疗进行性核上性麻痹的方法，该方法包括向患者施用有效量的式I或Ia化合物或其可药用盐。本专利技术还提供了治疗患者中tau介导的神经变性疾病的方法，该方法包括向需要这种治疗的患者施用有效量的式I或Ia化合物或其可药用盐。此外，本专利技术还提供了用于治疗，特别是用于治疗阿尔茨海默氏病或用于预防轻度认知障碍发展为阿尔茨海默氏病的式I或Ia化合物或其可药用盐。另外，本专利技术还提供了用于治疗进行性核上性麻痹的式I或Ia化合物或其可药用盐。本专利技术还提供了用于治疗tau介导的神经变性疾病的式I或Ia化合物或其可药用盐。更进一步地，本专利技术提供了式I或Ia化合物或其可药用盐在生产用于治疗阿尔茨海默氏病或预防轻度认知障碍发展为阿尔茨海默氏病的药物中的用途。另外，本专利技术提供了式I或Ia化合物或其可药用盐在生产用于治疗进行性核上性麻痹的药物中的用途。本专利技术还提供了式I或Ia化合物或其可药用盐在生产用于治疗tau介导的神经变性疾病的药物中的用途。本专利技术进一步提供了药物组合物，其包含式I或Ia化合物或其可药用盐以及一种或多种可药用的载体、稀释剂或赋形剂。本专利技术进一步提供了制备药物组合物的方法，该方法包括将式I或Ia化合物或其可药用盐与一种或多种可药用的载体、稀释剂或赋形剂混合。本专利技术还包括用于合成式I和Ia化合物的新的中间体和方法。例如，本专利技术进一步提供以下式IIIa的中间体化合物：其中Pg是合适的保护基。合适的保护基包括羧酸叔丁酯等。本专利技术还提供了式IIa的中间体化合物：基于临床表现以及表现出轻度认知障碍的患者随着时间推移向阿尔茨海默氏痴呆的进展，轻度认知障碍曾被定义为与阿尔茨海默氏病相关的痴呆的潜在前驱阶段。术语“预防轻度认知障碍发展为阿尔茨海默氏病”包括限制、减缓、停止或逆转患者的轻度认知障碍发展为阿尔茨海默氏病。如本文所用，术语“治疗”包括抑制、减慢、停止或逆转现有症状或病症的进展或严重程度。如本文所用，术语“患者”是指人。如本文所用，术语“有效量”是指在向患者单次或多次给药后，在诊断或治疗的患者中提供期望的效果的本专利技术化合物或其可药用盐的量或剂量。本领域技术人员可以通过使用已知技术并通过观察在类似情况下获得的结果来容易地确定有效量。在确定对于患者的有效量时，要考虑许多因素，包括但不限于：患者的种类；患者的体型大小、年龄和一般健康状况；所涉及的特定疾病或病症；疾病或病症的程度或受累程度或严重程度；个体患者的反应；施用的具体化合物；施用方式；施用的制剂的生物利用度特征；选择的剂量方案；联合用药；和其他相关情况。本专利技术化合物在每天约0.1至约15mg/kg体重范围内的剂量下是有效的。在某些情况下，低于上述范围下限的剂量水平可能是足够的，而在其他情况下，可采用更大的剂量而仍然具有可接受的副作用，因此上述剂量范围无意以任何方式限制本专利技术的范围。本专利技术的化合物被配制成药物组合物，所述药物组合物通过使该化合物可被生物利用的任何途径给药，包括口服和透皮途径。最优选地，所述组合物用于口服施用。所述药物组合物及其制备方法是本领域众所周知的(参见，例如，Remington：TheScienceandPracticeofPharmacy，L.V.Allen编辑，第22版，PharmaceuticalPress，2012)。式I和Ia的化合物或其可药用盐在本专利技术的治疗方法中特别有用，但某些构型是优选的。以下段落描述了这些优选的构型。应当理解，这些优选的内容既适用于治疗方法，也适用于本专利技术的化合物。本专利技术的化合物包括:及其可药用盐。本专利技术包括其中哌啶环上的甲基和氧取代基为顺式或反式构型的式I化合物或其可药用盐，其中顺式构型是优选的。例如，本领域普通技术人员将理解，如以下方案A所示，相对于4位的氧，2位的甲基为顺式构型：...

【技术保护点】
1.下式的化合物或其可药用盐：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170525 US 62/510,7761.下式的化合物或其可药用盐：





2.根据权利要求1所述的化合物或盐，其中相对于哌啶环上4位的氧，2位的甲基为顺式构型：





3.根据权利要求1所述的化合物或盐，其中相对于哌啶环上4位的氧，2位的甲基为反式构型：





4.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物或盐，其中所述化合物为N-[4-氟-5-[[(2S,4S)-2-甲基-4-[(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)甲氧基]-1-哌啶基]甲基]噻唑-2-基]乙酰胺。


5.根据权利要求4所述的化合物，其为N-[4-氟-5-[[(2S,4S)-2-甲基-4-[(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)甲氧基]-1-哌啶基]甲基]噻唑-2-基]乙酰胺。


6.根据权利要求5所述的化合物，其中该化合物是结晶。


7.根据权利要求6所述的化合物，其特征在于X射线粉末衍射光谱中在衍射角2-θ为13.5°的峰与一个或多个选自5.8°、13.0°、14.3°、17.5°、20.4°、21.4°和22.2°的峰的组合，其中衍射角公差为0.2度。

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【专利技术属性】
技术研发人员：N·J·F·德雷福斯，P·J·林赛斯科特，R·E·拉斯梅尔，
申请(专利权)人：伊莱利利公司，
类型：发明
国别省市：美国;US