含有三氮唑结构的谷氨酰胺酶GLS1抑制剂或其可药用的盐、其制备方法及用途技术

本发明专利技术公开了含有三氮唑结构的谷氨酰胺酶GLS1抑制剂或其可药用的盐、其制备方法及用途，本发明专利技术的一系列含有三氮唑结构的化合物具有谷氨酰胺酶抑制活性，并可用于治疗与谷氨酰胺酶功能异常或谷氨酰胺酶活性升高相关的疾病和病症。这些化合物可有效结合在谷氨酰胺酶的变构位点，导致谷氨酰胺酶的构象发生变化，阻断其发挥生物学功能。体外实验表明：本发明专利技术化合物对于各类谷氨酰胺依赖的癌细胞，如结肠癌、三阴性乳腺癌、肺癌等均具有良好的抑制活性

Gls1 inhibitor of glutamine containing triazole structure or its medicinal salt, preparation method and Application

【技术实现步骤摘要】
含有三氮唑结构的谷氨酰胺酶GLS1抑制剂或其可药用的盐、其制备方法及用途
本专利技术涉及谷氨酰胺酶GLS1抑制剂或其可药用的盐、其制备方法及用途，特别涉及含有三氮唑结构的谷氨酰胺酶GLS1抑制剂或其可药用的盐、其制备方法及用途。
技术介绍
代谢重编程是肿瘤的重要标志，肿瘤通过代谢重编程以满足快速增殖的能量需求和物质合成需求。经典的肿瘤代谢重编程有两个特点，其一是葡萄糖的有氧酵解；其二是依赖谷氨酰胺回补三羧酸循环。谷氨酰胺不仅能作为碳源回补三羧酸循环，还可为蛋白质、氨基已糖和核苷酸等生物大分子的合成提供氮源，此外还是谷胱甘肽的前体之一，是机体对抗氧化应激维持氧化还原稳态的重要途径。谷氨酰胺酶(glutaminase，GLS)催化谷氨酰胺脱氨基生成谷氨酸的反应，是谷氨酰胺酵解的限速酶，把持着谷氨酰胺分解代谢的入口，机体对谷氨酰胺代谢的调控主要通过GLS实现。谷氨酰胺高度依赖是肿瘤细胞的重要代谢特点，也称之为“谷氨酰胺成瘾”，谷氨酰胺酶(GLS)催化谷氨酰胺生成谷氨酸的反应，是谷氨酰胺酵解的第一个代谢酶。GLS可分为肾型谷氨酰胺酶(GLS1)和肝型谷氨酰胺酶(GLS2)。大多数肿瘤中GLS1高表达，GLS2低表达。GLS1具有“促癌效应”，而GLS2具有“抗癌效应”。GLS在多种肿瘤的发生发展过程中起重要作用。GLS对肿瘤的诊断、进展及预后评估均具有十分重要的意义。GLS1是肿瘤代谢治疗的潜在靶点，其特异性抑制剂有望成为新型的抗肿瘤代谢药物。
技术实现思路
专利技术目的：本专利技术目的是提供含有三氮唑结构的谷氨酰胺酶GLS1抑制剂或其可药用的盐。本专利技术另一目的是提供一种药物组合物，其含有治疗有效量的一种或多种具有通式(I)的含有三氮唑结构的谷氨酰胺酶GLS1抑制剂或其可药用的盐，及药学上可接受的载体。本专利技术另一目的是提供一种药物组合物，其含有治疗有效量的一种或多种所述的具有通式(I)的含有三氮唑结构的谷氨酰胺酶GLS1抑制剂或其可药用的盐，及药学上可接受的辅料。本专利技术另一目的是提供所述含有三氮唑结构的谷氨酰胺酶GLS1抑制剂或其可药用的盐的制备方法。本专利技术最后一目的是提供所述含有三氮唑结构的谷氨酰胺酶GLS1抑制剂或其可药用的盐在制备治疗GLS1介导的疾病的药物中的用途。技术方案：本专利技术提供一种含有三氮唑结构的谷氨酰胺酶GLS1抑制剂或其可药用的盐，其中，n为1-4的整数；L为：CH2SCH2、CH2CH2、CH2CH2CH2、CH2、CH2S、SCH2、CH2NHCH2、CH＝CH或者基团中的氢可以被烷基取代；-CH2CH2、CH2CH2CH2基团中的单个CH2可以被羟基取代；R1和R2两个基团与它们所连接的原子可以任选地一起形成环烷烃；X1、X2分别为：S、O及CH＝CH，其中CH中的任何一个氢都可以被烷基取代；Y为：H或者CH2O(CO)R5，R5为：H、取代的或者不取代的烷基、烷氧基、氨基、杂环烷基、芳香环烷基或者杂环烷氧基；R1、R2分别为：H、烷基、烷氧基或羟基；R3为：烷烃、取代的烷烃、芳香烃、芳香烷烃、氰基、环烷烃、环芳香烷烃、氢、卤素、卤素取代的烷烃、杂原子芳香烃、杂原子芳香烷烃、杂原子环烷烃、C(R6)(R7)(R8)、N(R9)(R10)、OR11，任何羟基都可以乙酰化为C(O)R7；R4为：烷烃、取代的烷烃、环烷烃、芳香烃、芳香烷烃、取代的芳香烃或取代的芳香烷烃；R6、R7、R8分别为：氢、取代或者不取代的烷基、羟基、羟基烷基、氨基、乙酰氨基、烯烃、炔烃、烷氧基、芳香基、芳香烷基、环烷烃、杂环或杂原子芳香烃；R9、R10分别为：氢、取代或者不取代的烷基、羟基、羟基烷基、氨基、乙酰氨基、烯烃、炔烃、烷氧基、芳香基、芳香烷基、环烷烃、杂环、杂原子芳香烃，任何羟基都可以乙酰化为C(O)R7；R11为：氢、取代或者不取代的烷基、羟基、羟基烷基、氨基、乙酰氨基、烯烃、炔烃、烷氧基、芳香基、芳香烷基、环烷烃、杂环、杂原子芳香烃，任何羟基都可以乙酰化为C(O)R7。进一步地，所述L为CH2CH2。进一步地，所述的具有通式(I)的含有三氮唑结构的谷氨酰胺酶GLS1抑制剂或其可药用的盐，为以下任一种：其中，R为-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-C(CH3)(OH)(C2H5)、-CH2CH2COOH、-COOC2H5、-Ph、4’-CH3-Ph、4’-CF3-Ph、4’-F-Ph、4’-Cl-Ph、4’-Br-Ph、4’-OCH3-Ph、3’-OCH3-Ph、3’-OH-Ph、3’-NH2-Ph、4’-NH2-Ph、2’-Pyridine；其中，R为-Ph、4’-CN-Ph、4’-NO2-Ph、4’-F-Ph、4’-Cl-Ph、4’-Br-Ph、4’-CH3-Ph、4’-OCH3-Ph、3’-OCH3-4’-OCH3-Ph、2’-CH3-4’-CH3-Ph、2’-CH3-6’-CH3-Ph；其中，R为4’-CH3-Ph、4’-CN-Ph、4’-NO2-Ph、4’-F-Ph、4’-Cl-Ph、4’-Br-Ph、4’-OCH3-Ph、3’-OCH3-4’-OCH3-Ph、2’-CH3-4’-CH3-Ph、2’-CH3-6’-CH3-Ph、4’-CF3-Ph、4’-OCF3-Ph；其中，R为-Ph、4’-CN-Ph、4’-NO2-Ph、4’-F-Ph、4’-Cl-Ph、4’-Br-Ph、4’-CH3-Ph、4’-OCH3-Ph、3’-OCH3-4’-OCH3-Ph、4’-OCF3-Ph、2’-CH3-6’-CH3-Ph、4’-CF3-Ph；其中，R为-Ph、4’-CN-Ph、4’-NO2-Ph、4’-F-Ph、4’-Cl-Ph、4’-Br-Ph、4’-CH3-Ph、4’-OCH3-Ph、3’-OCH3-4’-OCH3-Ph、4’-OCF3-Ph、2’-CH3-6’-CH3-Ph、4’-CF3-Ph；其中，R为-Ph、4’-CN-Ph、4’-NO2-Ph、4’-F-Ph、4’-Cl-Ph、4’-Br-Ph、4’-OCH3-Ph、3’-OCH3-4’-OCH3-Ph、4’-CH3-Ph、2’-CH3-6’-CH3-Ph、4’-CF3-Ph、4’-OCF3-Ph；其中，R为-Ph、4’-CN-Ph、4’-NO2-Ph、4’-F-Ph、4’-Cl-Ph、4’-Br-Ph、4’-CH3-Ph、4’-OCH3-Ph、3’-OCH3-4’-OCH3-Ph、4’-OCF3-Ph、2’-CH3-6’-CH3-Ph、4’-CF3-Ph；其中，R为-Ph、4’-CN-Ph、4’-NO2-Ph、4’-F-Ph、4’-Cl-Ph、4’-Br-Ph、4’-CH3-Ph、4’-OCH3-Ph、3’-OCH3-4’-OCH3-Ph、4’-OCF3-Ph、2’-CH3-6’-CH本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.具有通式(I)的含有三氮唑结构的谷氨酰胺酶GLS1抑制剂或其可药用的盐，/n

【技术特征摘要】
1.具有通式(I)的含有三氮唑结构的谷氨酰胺酶GLS1抑制剂或其可药用的盐，



其中，n为1-4的整数；
L为：CH2SCH2、CH2CH2、CH2CH2CH2、CH2、CH2S、SCH2、CH2NHCH2、CH＝CH或者
其中CH或者CH2中的任何一个氢都可以被烷基或者烷氧基取代；-NH基团中的氢可以被烷基取代；-CH2CH2、CH2CH2CH2基团中的单个CH2可以被羟基取代；R1和R2两个基团与它们所连接的原子可以任选地一起形成环烷烃；
X1、X2分别为：S、O及CH＝CH，其中CH中的任何一个氢都可以被烷基取代；
Y为：H或者CH2O(CO)R5，R5为：H、取代的或者不取代的烷基、烷氧基、氨基、杂环烷基、芳香环烷基或者杂环烷氧基；
R1、R2分别为：H、烷基、烷氧基或羟基；
R3为：烷烃、取代的烷烃、芳香烃、芳香烷烃、氰基、环烷烃、环芳香烷烃、氢、卤素、卤素取代的烷烃、杂原子芳香烃、杂原子芳香烷烃、杂原子环烷烃、C(R6)(R7)(R8)、N(R9)(R10)、OR11，上述取代基团中的羟基可乙酰化为C(O)R7；
R4为：烷烃、取代的烷烃、环烷烃、芳香烃、芳香烷烃、取代的芳香烃或取代的芳香烷烃；
R6、R7、R8分别为：氢、取代或者不取代的烷基、羟基、羟基烷基、氨基、乙酰氨基、烯烃、炔烃、烷氧基、芳香基、芳香烷基、环烷烃、杂环或杂原子芳香烃；
R9、R10分别为：氢、取代或者不取代的烷基、羟基、羟基烷基、氨基、乙酰氨基、烯烃、炔烃、烷氧基、芳香基、芳香烷基、环烷烃、杂环、杂原子芳香烃，上述取代基团中的羟基可乙酰化为C(O)R7；
R11为：氢、取代或者不取代的烷基、羟基、羟基烷基、氨基、乙酰氨基、烯烃、炔烃、烷氧基、芳香基、芳香烷基、环烷烃、杂环、杂原子芳香烃，上述取代基团中的羟基可乙酰化为C(O)R7。


2.根据权利要求1所述的具有通式(I)的含有三氮唑结构的谷氨酰胺酶GLS1抑制剂或其可药用的盐，其特征在于：所述L为CH2CH2。


3.根据权利要求1所述的具有通式(I)的含有三氮唑结构的谷氨酰胺酶GLS1抑制剂或其可药用的盐，为以下任一种：



其中，R为-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-C(CH3)(OH)(C2H5)、-CH2CH2COOH、-COOC2H5、-Ph、4’-CH3-Ph、4’-CF3-Ph、4’-F-Ph、4’-Cl-Ph、4’-Br-Ph、4’-OCH3-Ph、3’-OCH3-Ph、3’-OH-Ph、3’-NH2-Ph、4’-NH2-Ph、2’-Pyridine；



其中，R为-Ph、4’-CN-Ph、4’-NO2-Ph、4’-F-Ph、4’-Cl-Ph、4’-Br-Ph、4’-CH3-Ph、4’-OCH3-Ph、3’-OCH3-4’-OCH3-Ph、2’-CH3-4’-CH3-Ph、2’-CH3-6’-CH3-Ph；



其中，R为4’-CH3-Ph、4’-CN-Ph、4’-NO2-Ph、4’-F-Ph、4’-Cl-Ph、4’-Br-Ph、4’-OCH3-Ph、3’-OCH3-4’-OCH3-Ph、2’-CH3-4’-CH3-Ph、2’-CH3-6’-CH3-Ph、4’-CF3-Ph、4’-OCF3-Ph；



其中，R为-Ph、4’-CN-Ph、4’-NO2-Ph、4’-F-Ph、4’-Cl-Ph、4’-Br-Ph、4’-CH3-Ph、4’-OCH3-Ph、3’-OCH3-4’-OCH3-Ph、4’-OCF3-Ph、2’-CH3-6’-CH3-Ph、4’-CF3-Ph；



其中，R为-Ph、4’-CN-Ph、4’-NO2-Ph、4’-F-Ph、4’-...

【专利技术属性】
技术研发人员：李志裕，卞金磊，徐熙，孟颖，王举波，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：江苏;32