取代的反向嘧啶Bmi-1抑制剂制造技术

本发明专利技术涉及取代的反向嘧啶Bmi‑1抑制剂。本文中描述了抑制B‑细胞特异性莫罗尼鼠白血病病毒整合位点1(Bmi‑1)蛋白功能并降低其含量的胺取代的反向嘧啶化合物和其形式和其用于抑制Bmi‑1功能并降低Bmi‑1含量以治疗由Bmi‑1介导的癌症的方法。

【技术实现步骤摘要】
取代的反向嘧啶Bmi-1抑制剂本申请是国际申请日为2013年11月21日、国际申请号为PCT/US2013/071132、进入中国国家阶段的申请号为201380070973.6、专利技术名称为“取代的反向嘧啶Bmi-1抑制剂”的PCT申请的分案申请。简介描述了抑制B-细胞特异性莫罗尼鼠白血病病毒整合位点1(Bmi-1)蛋白的功能和降低其含量的取代的反向(reverse)嘧啶化合物和使用此类化合物治疗由Bmi-1介导的癌症的方法。更具体地，抑制Bmi-1功能并降低Bmi-1含量的胺取代的反向嘧啶化合物用于治疗由Bmi-1介导的癌症。背景Bmi-1最初由其在各种白血病和淋巴瘤中的过度表达识别。随后，Bmi-1已经示出在正常细胞中过度表达时具有致癌活性并在维护癌症干细胞群体中起作用。Bmi-1在很多肿瘤类型中增加并且在血液系统癌症和很多实体瘤包括脑癌中是重要的。由siRNA导致的在肿瘤细胞中Bmi-1含量的减少导致细胞凋亡和/或细胞衰老并提高对细胞毒素剂的敏感性。Bmi-1充当PRC1复合体(多梳抑制复合体-1)的关键调节组分，但没有酶活性。因此，由传统药物发现方法靶向Bmi-1是有问题的。由于细胞内Bmi-1含量通过转录和转录后机制紧密调节，能够利用该调节靶向该重要蛋白。因此，仍然需要提供抑制Bmi-1功能并降低Bmi-1含量以治疗由Bmi-1介导的癌症的化合物。概述本文中描述了抑制Bmi-1功能并降低Bmi-1含量的某些胺取代的反向嘧啶化合物和它们用于治疗由Bmi-1介导的癌症的方法。描述了式(I)化合物:其中X,R1,R2,R3和R4如上文定义，包括其形式和药物组合物，和使用此类化合物、其形式或组合物对有此需要的人类对象治疗由Bmi-1介导的癌症的方法。附图简述图1示范了由于采用式(I)化合物或其形式治疗导致BXDGBM模型中CSC群体的剂量依赖性降低。图2示范了由于采用式(I)化合物或其形式治疗导致BXDGBM模型中CSC群体的降低。图3示范了由于使细胞接触式(I)化合物或其形式导致肿瘤球分析中单层和神经球CSC群体的降低。图4示范了在恶性胶质瘤原位模型中采用媒介物、替莫唑胺或式(I)化合物、或其形式治疗的小鼠存活的对比效果。详述描述了用于抑制Bmi-1功能并降低Bmi-1含量的胺取代的反向嘧啶化合物和用于治疗由Bmi-1介导的癌症的方法。在一种实施方案中为式(I)化合物:或其形式，其中R1为任选在碳原子环成员上被一个、两个、三个或四个R5取代基取代或在氮原子环成员上被氧原子取代基取代以形成N-氧化物的杂芳基或杂环基;X为N或被氧原子取代基取代以形成N-氧化物的N;R2为氢,氰基,卤素,羟基,硝基,C1-8烷基,羟基-C1-8烷基,C1-8烷氧基,氨基,C1-8烷基-氨基,(C1-8烷基)2-氨基,羟基-氨基,羟基-C1-8烷基-氨基,C1-8烷氧基-C1-8烷基-氨基,C1-8烷硫基,C1-8烷基-羰基,C1-8烷基-羰基-氨基,氨基-羰基,C1-8烷基-氨基-羰基,(C1-8烷基)2-氨基-羰基,氨基-羰基-氨基,C1-8烷基-氨基-羰基-氨基,(C1-8烷基)2-氨基-羰基-氨基,C1-8烷氧基-羰基,C1-8烷氧基-羰基-氨基,氨基-磺酰基,C1-8烷基-氨基-磺酰基,(C1-8烷基)2-氨基-磺酰基,氨基-磺酰基-氨基,C1-8烷基-氨基-磺酰基-氨基,(C1-8烷基)2-氨基-磺酰基-氨基,P(O)(R7)2-氨基或杂芳基,其中杂芳基任选被一个、两个、三个或四个C1-8烷基取代基取代;R3为氢,氰基,卤素,C1-8烷基,氨基,C1-8烷基-氨基或(C1-8烷基)2-氨基;R4为C3-14环烷基,芳基,杂芳基或杂环基，各自任选被一个、两个、三个或四个R6取代基取代；R5独立地选自氰基,卤素,羟基,硝基,氧代,C1-8烷基,氰基-C1-8烷基,卤素-C1-8烷基,羟基-C1-8烷基,C1-8烷氧基,C1-8烷氧基-C1-8烷基,卤素-C1-8烷氧基,C2-8烯基,C1-8烷氧基-C2-8烯基,C2-8炔基,C1-8烷氧基-C2-8炔基,羧基,氨基,C1-8烷基-氨基,(C1-8烷基)2-氨基,氨基-C1-8烷基,C1-8烷基-氨基-C1-8烷基,(C1-8烷基)2-氨基-C1-8烷基,羟基-C1-8烷基-氨基,羟基-C1-8烷基-氨基-C1-8烷基,羟基-C1-8烷基-氨基-C1-8烷基-氨基,C1-8烷硫基,C1-8烷基-羰基,C1-8烷基-羰基-氨基,C1-8烷基-羰基-氧基,C1-8烷基-羰基-氧基-C1-8烷基,C1-8烷氧基-羰基,C1-8烷氧基-羰基-C1-8烷基,C1-8烷氧基-羰基-氨基,C1-8烷基-磺酰基,C3-14环烷基,芳基,芳基-C1-8烷基,芳基-氨基,芳基-C1-8烷基-氨基,杂芳基,杂芳基-C1-8烷基或杂环基,其中C3-14环烷基,芳基,杂芳基或杂环基和芳基-C1-8烷基,芳基-氨基,芳基-C1-8烷基-氨基和杂芳基-C1-8烷基的芳基和杂芳基部分各自任选被一个、两个、三个或四个卤素,C1-8烷基,卤素-C1-8烷基,羟基-C1-8烷基,C1-8烷氧基,卤素-C1-8烷氧基,羟基-C1-8烷氧基或羧基取代基取代;R6独立地选自氰基,卤素,羟基,硝基,C1-8烷基,卤素-C1-8烷基,羟基-C1-8烷基,C1-8烷氧基,卤素-C1-8烷氧基,C2-8烯基,C1-8烷氧基-C2-8烯基,C2-8炔基,C1-8烷氧基-C2-8炔基,羧基,甲酰基,甲酰基-氧基,C1-8烷基-羰基,卤素-C1-8烷基-羰基,C1-8烷硫基,卤素-C1-8烷硫基,氨基,C1-8烷基-氨基,(C1-8烷基)2-氨基,C1-8烷基-羰基,C1-8烷基-羰基-氧基,C1-8烷基-羰基-氧基-C1-8烷基,C1-8烷氧基-羰基,卤素-C1-8烷氧基-羰基,C1-8烷氧基-羰基-C1-8烷基,C1-8烷氧基-羰基-氨基,C1-8烷氧基-羰基-氨基-C1-8烷基,氨基-羰基,C1-8烷基-氨基-羰基,(C1-8烷基)2-氨基-羰基,C1-8烷基-羰基-氨基,C1-8烷基-羰基-氨基-C1-8烷基,氨基-C1-8烷基,C1-8烷基-氨基-C1-8烷基,(C1-8烷基)2-氨基-C1-8烷基,氨基-C1-8烷基-氨基,C1-8烷基-氨基-C1-8烷基-氨基,(C1-8烷基)2-氨基-C1-8烷基-氨基,羟基-C1-8烷基-氨基,羟基-C1-8烷基-氨基-C1-8烷基,羟基-C1-8烷基-氨基-C1-8烷基-氨基,亚氨基-C1-8烷基,羟基-亚氨基-C1-8烷基,C1-8烷氧基-亚氨基-C1-8烷基,C1-8烷基-磺酰基,卤素-C1-8烷基-磺酰基,氨基-磺酰基,C1-8烷基-氨基-磺酰基,(C1-8烷基)2-氨基-磺酰基,B(OR8)2,C3-14环烷基,杂环基,芳基或杂芳基,其中C3-14环烷基,杂环基,芳基,和杂芳基各自任选被一个、两个、三个或四个卤素或C1-8烷基本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.化合物，其由下述组成：/n5-氟-2-(6-氟-2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-4,6-二胺或其盐形式。/n

【技术特征摘要】
20121121 US 61/7289071.化合物，其由下述组成：
5-氟-2-(6-氟-2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-4,6-二胺或其盐形式。


2.权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物是5-氟-2-(6-氟-2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-4,6-二胺。


3.药物组合物，其包含与至少一种药学上可接受的赋形剂混合的权利要求1所述的化合物或其盐形式。


4.药物组合物，其包含与至少一种药学上可接受的赋形剂混合的权利要求2所述的化合物。


5.权利要求1所述的化合物或其形式在制备药物中的用途，所述药物用于对有此需要的对象治疗由Bmi-1介导的癌症。


6.权利要求2所述的化合物在制备药物中的用途...

【专利技术属性】
技术研发人员：CS李，R拜亚齐托夫，L曹，TW戴维斯，W杜，R刘，Y蒙，SD佩奇，任洪玉，N塞多伦科，RG维尔德，
申请(专利权)人：PTC医疗公司，
类型：发明
国别省市：美国;US