用于治疗疾病的新化合物及其药物组合物制造技术

本发明专利技术公开式(I)化合物：其中R

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗疾病的新化合物及其药物组合物
本专利技术涉及化合物、制备本专利技术的化合物的方法、包含本专利技术的化合物的药物组合物、通过施用本专利技术的化合物预防和/或治疗以下疾病的用途和方法：炎性疾病、自身炎症性疾病、自身免疫性疾病、增殖性疾病、纤维化疾病、移植排斥、涉及软骨转换损伤的疾病、先天性软骨畸形、涉及骨转换损伤的疾病、与TNFα、干扰素、IL-6、IL-12和/或IL-23过度分泌相关的疾病、呼吸系统疾病、内分泌和/或代谢疾病、心血管疾病、皮肤病学疾病和/或异常血管生成相关疾病。特别地，本专利技术的化合物可抑制盐诱导型激酶(“SIK”激酶)。专利技术背景蛋白激酶属于负责控制宽范围的细胞信号转导过程的结构相关酶的大家族。特别地，已经证明它们是细胞功能中的关键调节因子，所述功能包括例如增殖、代谢和细胞凋亡。因此，蛋白质磷酸化的缺陷控制(其导致信号传导失控)牵涉在多种疾病中，包括例如炎症、变态反应、癌症、自身免疫性疾病、CNS病症、血管生成。在健康个体中，炎症是自限性的，它的消退是通过称为“抑制性”或“调控性”的细胞所产生的抗炎性介质和细胞因子如白介素-10(IL-10)(其作为负反馈环的一部分产生)的释放进行控制的，的确，在身体的正常炎症过程中，初始促炎反应之后是促消退反应，所述促消退反应在发作已经消退后使炎症消失，导致促炎细胞因子如TNFα和IL-12的减少以及抗炎细胞因子如IL-10和TGF-β的水平增加，导致产生所谓的致耐受性环境。单磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMPK)属于蛋白激酶家族，该家族包括盐诱导型激酶(SIK)，其为在体内广泛表达的丝氨酸/苏氨酸激酶家族，特别地牵涉在细胞能量内稳态中。已经识别了三种SIK同工型，命名为SIK1(亦称作SNFI样激酶(SNF1LK)或心肌Snf1样激酶(MSK))、SIK2(SNF1LK2或KIAA0781)和SIK3(KIAA0999)(Katoh等人,2004)。SIK在不同细胞类型中发挥多种作用，已经发现使多种底物磷酸化，所述底物包括CREB-反应性转录共激活因子(CRTC)蛋白质和还有组蛋白脱乙酰酶(HDAC)蛋白质，从而调节多种不同基因的转录。CRTC信号传导的作用之一涉及控制巨噬细胞的表现型，特别是巨噬细胞通过CRTC3磷酸化发生的极化，如通过减少的促炎细胞因子IL-12分泌和伴随增加的促消退细胞因子IL-10分泌所测得(Clark等人,2012；Ozanne等人,2015)。最近已经证明SIK1牵涉在小鼠的肥胖个体的骨骼肌敏感性中，并且可以是预防II型糖尿病(Nixon等人,2016)和糖尿病性肾病(Yu等人,2013)的受关注靶标。最近已经识别到SIK2和SIK3通过分泌高水平的抗炎细胞因子、特别是白介素-10(IL-10)和极低水平的促炎细胞因子如TNF-α在炎症中起作用(Darling等人,2017)。最近已经描述了SIK2通过调控IFNγ和IL-12信号传导在T辅助(Th)1细胞分化中的作用，这表明SIK2可以是炎性疾病的受关注靶标(Yao等人,2013)。最近，还已经证明：与PTH类似，小分子SIK抑制剂引起HDAC4/5和CRTC2的磷酸化减少和核易位增加。用小分子SIK抑制剂YKL-05-099进行的治疗增加了小鼠的骨形成和骨量(Wein等人,2016)，这证实了SIK抑制在治疗骨转换疾病中的相关性。此外，还证明了在氧糖剥夺后SIK2的抑制增强神经元存活(Sasaki等人,2011)或促进黑素瘤细胞中的黑色素生成(Kumagai等人,2011)。在此文中，因为需要治疗策略以调节应激细胞反应(例如在局部缺血期间和组织再输注之后，在心脏重塑的慢性期中，在糖尿病和神经变性病症中)，所以在多种应激后SIK蛋白质的快速激活或降解使其成为炎性、心脏或代谢疾病以及神经变性疾病中的受关注靶标。SIK抑制还可能应用于美容学或色素沉着相关疾病以诱导黑色素生成。通过SIK1发生的ALK5调节(Yu等人,2013)和将SIK2基因识别为原发性硬化性胆管炎的风险基因座(Liu等人,2013)提示了SIK蛋白质在纤维化疾病中的作用。除了在细胞能量内稳态中的重要功能外，SIK蛋白质还牵涉在细胞周期的调控中。较高的SIK2表达与高级别浆液性卵巢癌患者的存活差显著相关(AshourAhmed等人,2010)，而且SIK3的表达在卵巢癌中、特别是在浆液性亚型中和在晚期升高(Charoenfuprasert等人,2011)。因此，SIK抑制可用于治疗癌症。尽管在过去二十年基于靶向于促炎细胞因子的抗体如抗TNFα在治疗自身免疫性疾病患者中有极大进展，但是显著比例的患者对这些疗法不响应或经历严重不良事件如机会性感染。因此，对于治疗这些疾病仍然存在未满足的大的医疗需求，并且需要用于预防和/或治疗上述疾病的新药物。附图说明图1涉及实施例4.2，显示了CIA小鼠模型中对溶媒(实心菱形)、Enbrel(实心正方形)、以2mg/kgbid给予的Cpd53(实心三角形)、以5mg/kgbid给予的Cpd53(×)和以30mg/kgbid给予的Cpd53(星号)而言的临床评分的发展[x-轴：方案天数，y-轴：临床评分]。专利技术简述本专利技术基于识别了新的化合物以及它们在预防和/或治疗下列疾病中的用途：炎性疾病、自身炎症性疾病、自身免疫性疾病、增殖性疾病、纤维化疾病、移植排斥、涉及软骨转换损伤的疾病、先天性软骨畸形、涉及骨转换损伤的疾病、与TNFα、干扰素、IL-6、IL-12和/或IL-23过度分泌相关的疾病、呼吸系统疾病、内分泌和/或代谢疾病、心血管疾病、皮肤病学疾病和/或异常血管生成相关疾病。特别地，本专利技术的化合物可以是SIK抑制剂，更特别是SIK1、SIK2和/或SIK3抑制剂。本专利技术还提供了制备这些化合物的方法、包含这些化合物的药物组合物和通过施用本专利技术的化合物来预防和/或治疗炎性疾病、自身炎症性疾病、自身免疫性疾病、增殖性疾病、纤维化疾病、移植排斥、涉及软骨转换损伤的疾病、先天性软骨畸形、涉及骨转换损伤的疾病、与TNFα、干扰素、IL-6、IL-12和/或IL-23过度分泌相关的疾病、呼吸系统疾病、内分泌和/或代谢疾病、心血管疾病、皮肤病学疾病和/或异常血管生成相关疾病的方法。因此，在本专利技术的第一方面，提供了本专利技术的化合物，其具有式(I)：其中，X为N或CR4；Y1、Y2和Y3中一者为N且另两者为C；Z为--NR5aR5b，--NR5c-，其中N原子和R3b与它们所连接的原子一起形成稠合5至6元杂环烯基，该杂环烯基包含一条双键且另外包含0、1或2个独立地选自N、O和S的额外杂原子，或-N-连接的4至7元杂环烷基，其另外包含0、1或2个独立地选自N、O和S的额外杂原子，任选被1、2或3个独立选择的R6基团取代；R1为H、卤素、C1-4烷基、或任选被C1-4烷氧基、苯基、-CN、-C(＝O)OH或-C(＝O)-C1-4烷氧基取代本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式I化合物或其可药用盐，/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171202 GB 1720101.3;20181025 GB 1817343.51.式I化合物或其可药用盐，



其中，
X为N或CR4；
Y1、Y2和Y3中一者为N且另两者为C；
Z为
--NR5aR5b，
--NR5c-，其中N原子和R3b与它们所连接的原子一起形成稠合5至6元杂环烯基，该杂环烯基包含一条双键且另外包含0、1或2个独立地选自N、O和S的额外杂原子，或
-N-连接的4至7元杂环烷基，其另外包含0、1或2个独立地选自N、O和S的额外杂原子，任选被1、2或3个独立选择的R6基团取代；
R1为H、卤素、C1-4烷基、或任选被C1-4烷氧基、苯基、-CN、-C(＝O)OH或-C(＝O)-C1-4烷氧基取代的C1-4烷氧基；
R2为包含1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的5至6元单环杂芳基，该杂芳基任选被一或多个独立选择的R7基团取代；
R3a和R3b独立地选自
-卤素，
-C1-4烷基，
-任选被一或多个独立选择的卤素、-OH或C1-4烷氧基取代的C1-4烷氧基，
--NR8aR8b，和
--OH；
R4为H或C1-4烷基；
R5a为H或C1-4烷基；
R5b选自
-任选被一或多个独立选择的R9取代的C1-6烷基，
-任选被一或多个独立选择的R10取代的C3-7环烷基，
-包含1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的4至7元单环杂环烷基，该杂环烷基任选被一或多个氧代基取代，和
-包含1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的5至6元单环杂芳基，该杂芳基任选被一或多个独立选择的C1-4烷基取代；
R5c选自C3-7环烷基、和任选被一或多个独立选择的卤素取代的C1-6烷基；
R6各自独立地选自
-氧代基，
-卤素，
--CN，
--OH，
--NR11aR11b，
-苯基，
-C3-7环烷基，
-C2-4炔基，
--C(＝O)-C1-4烷氧基，
-任选被一或多个卤素或苯基取代的C1-4烷氧基，
-任选被一或多个卤素、-OH或C1-4烷氧基取代的C1-4烷基，和
-包含1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的4至7元单环杂环烷基；R7各自选自
-卤素，
--CN，
-任选被一或多个独立选择的以下基团取代的C1-6烷基：
ο卤素，
ο-CN，
ο-OH，
ο任选被一或多个独立选择的卤素取代的C1-4烷氧基，
ο-NR11cR11d，
ο-C(＝O)R12，或
ο包含1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的4至6元单环杂环烷基；
-C1-4烷氧基，
-C3-7环烷基，
-包含1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的4至6元单环杂环烷基，该杂环烷基任选被-C(＝O)C1-4烷氧基或C1-4烷基取代，该C1-4烷基任选被-CN取代，
--NR13aR13b，和
--C(＝O)NR13cR13d；
R8a和R8b各自独立地选自H和任选被一个-OH或C1-4烷氧基取代的C1-4烷基；
R9各自独立地选自
-卤素，
--CN，
--NR11eR11f，
--OH，
-C1-4烷氧基，
--S(＝O)2-C1-4烷基，
-包含1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的4至7元单环杂环烷基，和
-包含1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的5至6元单环杂芳基，该杂芳基任选被一或多个独立选择的C1-4烷基取代；
R10各自独立地选自
-卤素，
-任选被一或多个独立选择的卤素、-OH或C1-4烷氧基取代的C1-4烷基，
--OH，
-C1-4烷氧基，和
--NR11gR11h；
R11a、R11b、R11c、R11d、R11e、R11f、R11g和R11h各自独立地选自H和C1-4烷基；
R12各自为
--NR14aR14b，其中R14a和R14b各自独立地选自H和C1-4烷基，
--OH，
-任选被一或多个独立选择的以下基团取代的C1-4烷氧基：C3-7环烷基、卤素、-NR15aR15b或包含1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的4至6元单环杂环烷基，
--O-(包含1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的4至6...

【专利技术属性】
技术研发人员：L·J·阿尔维，D·M·安努特，F·ME·伯纳埃尔，D·布赫尔，B·迪蒂翁，H·M·雅里，C·佩肖托，T·特玛尔莱布，A·蒂雷拉，N·迪斯若瑞，
申请(专利权)人：加拉帕戈斯股份有限公司，
类型：发明
国别省市：比利时;BE