吲唑类制造技术

本发明专利技术提供式(I)的新型取代的吲唑化合物，其制备及其用于治疗过度增殖性疾病例如癌症、炎性或退行性疾病的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利
本专利技术涉及在治疗哺乳动物中的过度增殖性疾病(例如癌症)以及炎性或退行性疾病中有用的一系列新型取代的吲唑化合物。本专利技术还包括这样的化合物在治疗哺乳动物中、特别是人类中的过度增殖性、炎性或退行性疾病中的用途，以及含有这样的化合物的药物组合物。相关技术总结CDK8及其密切相关的同种型CDK19是致癌转录调节激酶。与CDK家族的更为公知的成员(例如CDK1，CDK2和CDK4/6)相反，CDK8在细胞周期进程中没有直接作用。因为其在多能干细胞表型中的重要作用，胚胎干细胞中的CDK8敲除防止胚胎发育，但CDK8耗竭不抑制正常细胞的生长。CDK8在癌症中的作用是由于其作为涉及癌发生的几种转录程序的调节子的独特功能。CDK8已经被鉴定为黑素瘤和结肠癌中的致癌基因，CDK8基因在约50％的后者癌症中被扩增。CDK8的较高表达与结肠癌、乳腺癌和卵巢癌中较差的预后相关。CDK8的已知癌症相关活性包括Wnt/β-连环蛋白通路、生长因子诱导的转录和TGFα信号传导的正调节。还显示CDK8维持胚胎干细胞的多能表型并且已经与癌症干细胞表型相关。DNA损伤性化疗药在内皮细胞和其它癌症相关基质元件中诱导TNFα，一种转录因子NFκB的激活剂。基质来源的TNFα作用于肿瘤细胞，在此其诱导NFκB介导的相关肿瘤促进细胞因子CXCL1和CXCL2的产生。CXCL1/2通过结合骨髓细胞表面上的CXCR2受体而将骨髓细胞吸引到肿瘤。骨髓细胞然后分泌与慢性炎症和癌症相关的小钙结合蛋白5100A8和A9。5100A8/9作用于肿瘤细胞，促进其转移和化疗存活两者。CDK8是细胞周期蛋白依赖性激酶，其在转录中作为介体复合物的一部分而具有保守的功能。Taatjes,D.J.,TrendsBiochemSci35,315-322(2010)；Conaway,R.C.和Conaway,J.W.,CurrOpinGenetDev21,225-230(2011)。最近，已经报道CDK8在结肠癌(FiresteinR.等人，Nature455：547-51(2008)；MorrisEJ等人，Nature455：552-6(2008)；StarrTK等人，Science323：1747-50(2009))和黑素瘤(KapoorA.等人，Nature468：1105-9(2010))中是致癌基因。CDK8在人结肠肿瘤的亚组中被上调和扩增。CDK8转化永生化细胞并且是体外结肠癌增殖所必需的(Firestein，R.等人，Nature455,547-551(2008))。还发现CDK8在黑素瘤中过表达并且是黑素瘤增殖所必需的(Kapoor，A.等人，Nature468,1105-1109(2010))。已经显示CDK8调节作为ES多能性和癌症两者的关键调节剂的几种信号通路。CDK8通过促进β-连环蛋白靶基因的表达(Firestein，R.等，Nature455,547-551(2008))或通过抑制E2F1(一种β-连环蛋白转录活性的有效抑制剂)(Morris，E.J.等人，Nature455,552-556(2008))来激活Wnt通路。CDK8通过使Notch胞内结构域磷酸化，在靶基因激活Notch增强子复合物来促进Notch靶基因表达(FryerC.J.等人，MolCell16：509-20(2004))。最后，SMAD蛋白的CDK8磷酸化导致TGFβ/BMP靶基因的活化，随后降解SMAD蛋白以限制靶基因表达(Alarcon，C.等人，Cell139,757-769(2009))。靶向Wnt通路的其它化合物公开于，例如，WO2010/041054，WO2013/110433，WO2014/063778或WO2014/086453。然而，由于针对Wnt通路，特别是CDK8/19的治疗剂尚未商业化，仍然存在显著未满足的医疗需求，使得必须鉴定和开发进一步有希望的Wnt通路抑制剂。
技术实现思路
因此，本专利技术的目的在于，提供在治疗哺乳动物中的炎性或过度增殖性疾病(例如癌症)中有用的新型CDK8/19抑制剂，其在它们的活性以及它们的溶解性、代谢清除率和生物利用度特性方面具有优异的药理特性。因此，本专利技术提供新型的取代的吲唑化合物、或者它们的立体异构体或互变异构体、或者药学上可接受的盐，其为CDK8/19抑制剂，并且特别是在上文和下文中提及的疾病的治疗中用作药物。化合物由式(I)所定义：其中:X、Y独立地为CH或N,Z为CH,C(Hal)或N,R1为H,LA,CA,NH2,NH(LA)或(LA)NH(LA),Hal,-S(LA),-SO2(LA),O(LA),Cyc为3,4,5,6或7元脂族杂环，其具有1或2个N原子，或1个N原子和1个O原子,R2为-LA-Ar或Ar，其相对于Cyc的环N原子位于2-或3-位，R3为H,OH,NH2,COO(LA),CONH2,CONH(LA),NHCO(LA),(LA)OH,NH(LA)或LA，其位于Cyc的任何位置，Ar为单核或双核,脂族或芳族3,4,5,6,7,8,9或10元碳环或杂环，具有0,1,2,3或4个N,O和/或S原子，其可以是未被取代的，或被Hal,OH,CN,LA,O(LA),S(LA)单取代或独立二取代,LA为非支链或支链烷基，具有1,2,3,4或5个碳原子，其可以是饱和的或部分未饱和的,其中1,2或3个H原子可被Hal替代,CA为环烷基，具有3,4,5或6个碳原子；或环烷基烷基，具有3,4,5或6个环碳原子和1或2非环碳原子，Hal为F,Cl,Br或I。通常而言，所有出现多于一次的残基可以相同或者不同，即彼此独立。上文和下文中，残基和参数具有针对式(I)所说明的含义，除非明确地另有说明。因此，本专利技术特别涉及式(I)的化合物，其中，至少一个所述残基具有下文所述的优选含义之一。Hal表示氟、氯、溴或碘，特别是氟或氯，并且优选为氯。“LA”表示例如甲基、乙基、三氟甲基、二氟甲基、1,1,1-三氟乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基、异丙烯基、乙烯基、乙炔基或丙-1-炔基。“CA”表示例如环丙基、(环丙基)甲基、环丁基或(环戊基)乙基。“Cyc”表示例如氮丙啶基,氮杂环丁烷基,吡咯烷基,哌啶基,氮杂环庚烷基,优选氮丙啶-1-基,氮杂环丁烷-1-基,吡咯烷-1-基,哌啶-1-基,氮杂环庚烷-1-基。“Ar”表示例如苯基,2-或3-呋喃基,2-或3-噻吩基,1-,2-或3-吡咯基,1-,2,4-或5-咪唑基,1-,3-,4-或5-吡唑基,2-,4-或5-噁唑基,3-,4-或5-异噁唑基,2-,4-或5-噻唑基,3-,4-或5-异噻唑基,2-,3-或4-吡啶基,2-,4-,5-或6-嘧啶基,2-,3-,5-,或6-吡嗪-1-或4-基,此外优选1,2,3-三唑-1-,-4-或-5-基,1,2,4-三唑-1-,-3-或5-基,1-或5-四唑基,1,2,3-噁二唑-4-或-5-基,1,2,4-噁二唑-3-或-5-基,1,3,4-噁二唑-2-基,1,3,4-噻二唑-2-或-5-基,1,2,4-噻二唑-3-或-5-基,1,2,3-噻二唑-4-或-5-基,3-或4-哒嗪基,1-,2-,3-,4本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)的化合物(I),其中：X、Y独立地为CH或N，Z为CH、C‑Hal或N，R1为H、LA、CA、NH2、NH(LA)或(LA)NH(LA)、Hal、‑S(LA)、‑SO2(LA)、O(LA)，Cyc为具有1或2个N原子，或1个N原子和1个O原子的3、4、5、6或7元脂族杂环，R2为‑LA‑Ar或Ar，其相对于Cyc的环N原子位于2‑或3‑位，R3为H、OH、NH2、COO(LA)、CONH2、CONH(LA)、NHCO(LA)、(LA)OH、NH(LA)或LA，其位于Cyc的任何位置，Ar为单核或双核、脂族或芳族3、4、5、6、7、8、9或10元碳环或杂环，具有0、1、2、3或4个N、O和/或S原子，其可以是未被取代的，或被Hal、OH、CN、LA、O(LA)、S(LA)单取代或独立二取代，LA为非支链或支链烷基，具有1、2、3、4或5个碳原子，其可以是饱和的或部分未饱和的，其中1、2或3个H原子可被Hal替代，CA为具有3、4、5或6个碳原子的环烷基，或具有3、4、5或6个环碳原子和1或2个非环碳原子的环烷基烷基，Hal为F、Cl、Br或I。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.08.22 EP 14002929.91.式(I)的化合物(I),其中：X、Y独立地为CH或N，Z为CH、C-Hal或N，R1为H、LA、CA、NH2、NH(LA)或(LA)NH(LA)、Hal、-S(LA)、-SO2(LA)、O(LA)，Cyc为具有1或2个N原子，或1个N原子和1个O原子的3、4、5、6或7元脂族杂环，R2为-LA-Ar或Ar，其相对于Cyc的环N原子位于2-或3-位，R3为H、OH、NH2、COO(LA)、CONH2、CONH(LA)、NHCO(LA)、(LA)OH、NH(LA)或LA，其位于Cyc的任何位置，Ar为单核或双核、脂族或芳族3、4、5、6、7、8、9或10元碳环或杂环，具有0、1、2、3或4个N、O和/或S原子，其可以是未被取代的，或被Hal、OH、CN、LA、O(LA)、S(LA)单取代或独立二取代，LA为非支链或支链烷基，具有1、2、3、4或5个碳原子，其可以是饱和的或部分未饱和的，其中1、2或3个H原子可被Hal替代，CA为具有3、4、5或6个碳原子的环烷基，或具有3、4、5或6个环碳原子和1或2个非环碳原子的环烷基烷基，Hal为F、Cl、Br或I。2.根据权利要求1所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体、或前述每种的药学上可接受的盐，包括其所有比率的混合物，其中X、Y、Z独立地为CH或N，R1为H、LA、CA、NH2、NH(LA)或(LA)NH(LA)，Cyc为3、4、5、6或7元脂族杂环，具有1个N原子，R2为-LA-Ar或Ar，其相对于Cyc的环N原子位于2-或3-位，R3为H、OH、NH2、COO(LA)、CONH2、CONH(LA)或LA，其位于Cyc的任何位置，Ar为单核或双核、脂族或芳族3、4、5、6、7、8、9或10元碳环或杂环，具有0、1、2、3或4个N、O和/或S原子，其可以是未被取代的，或被Hal、OH、CN、LA、O(LA)、S(LA)单取代或独立二取代，LA为非支链或支链烷基，具有1、2、3、4或5个碳原子，其可以是饱和的或部分未饱和的，其中1、2或3个H原子可被Hal替代，CA为具有3、4、5或6个碳原子的环烷基，或具有3、4、5或6个环碳原子和1或2个非环碳原子的环烷基烷基，Hal为F、Cl、Br或I。3.根据权利要求2所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体、或前述每种的药学上可接受的盐，包括其所有比率的混合物，其中X、Y独立地为CH或N，Z为CH，R1为H、LA、CA、NH2、NH(LA)或(LA)NH(LA)，Cyc为3、4、5、6或7元脂族杂环，具有1个N原子，R2为-LA-Ar或Ar，其相对于Cyc的环N原子位于2-或3-位，R3为H、NH2或LA，其位于Cyc的任何位置，Ar为单核、芳族、6元碳环或杂环，具有0、1或2个N原子，其可以是未被取代的，或被Hal、OH、CN、LA、O(LA)、S(LA)单取代或独立二取代，LA为非支链或支链烷基，具有1、2、3、4或5个碳原子，其可以是饱和的或部分未饱和的，其中1、2或3个H原子可被Hal替代，CA为具有3、4、5或6个碳原子的环烷基，或具有3、4、5或6个环碳原子和1或2个非环碳原子的环烷基烷基，Hal为F、Cl、Br或I。4.根据权利要求1、2或3所述的化合物，其符合式(IIa)或(IIb)，(IIa)，(IIb)，或其立体异构体或互变异构体、或前述每种的药学上可接受的盐，包括其所有比率的混合物。5.根据权利要求1或4所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体、或前述每种的药学上可接受的盐，包括其所有比率的混合物，其中未更详细指定的残基具有在权利要求1中所指出的含义，但其中在子式1中Ar为单核、芳族、6元碳环或杂环，具有0、1或2个N原子，其为未被取代的，或被Hal、LA或O(LA)单取代，在子式2中X为N，在子式3中X为CH，在子式4中Y为CH，在子式5中Y为N，在子式6中Z为CH，在子式7中X为CH，Y为N，Z为CH，在子式8中X为N，Y为CH，Z为CH，在子式9中Ar为单核、芳族、6元碳环或杂环，具有0、1或2个N原子，其可以是未被取代的，或被Hal、OH、CN、LA、O(LA)、S(LA)单取代或独立二取代，X为CH，Y为N，Z为CH，在子式10中Ar为单核、芳族、6元碳环或杂环，具有0、1或2个N原子，其可以是未被取代的，或被Hal、OH、CN、LA、O(LA)、S(LA)单取代或独立二取代，X为N，Y为CH，Z为CH，在子式11中R1为LA或NH2、NHLA在子式12中Cyc具有4、5或6个环原子，在子式13中R3为H、OH、NH2或甲基，在子式14中R3为H，在子式15中R2为苄基，R3为H、NH2或甲基，Cyc具有6个环原子，在子式16中Cyc具有5或6个环原子，R2为苯基，其为未被取代的，或被Hal或LA单取代或独立二取代，在子式17中Z为CH，R2为苄基或苯基，所述苯基为未被取代的，或被Hal或LA单取代或独立二取代，在子式18中X为N或CH，Y为CH，Z为CH，R1为甲基、正丙基、异丙基、环丙基、NH2、NHLA在子式19中Z为CH，Cyc具有5个环原子，在子式20中Z为CH，R2为苯基，其为未被取代的或被Br、Cl、甲基或CF3单取代，R3为H，在子式21中Z为CH，R2为苯基，其为未被取代的或被Br、Cl、甲基或CF3单取代，R3为H，在子式22中Z为CH，R2为苯基，其为未被取代的或被Br、Cl、甲基或CF3对位取代，R3为H，在子式23中Y为CH，Z为CH，R1为甲基、正丙基、异丙基、环丙基或NH2，在子式24中X为N或CH，Y为CH，Z为CH，R1为甲基、正丙基、异丙基、环丙基或NH2，Cyc具有4、5或6个环原子，在子式25中X为N或CH，Y为CH，Z为CH，R1为甲基、正丙基、异丙基、环丙基或NH2，Cyc具有4、5或6个环原子，R2为苯基，其为未被取代的或被Br、Cl、甲基或CF3对位取代，R3为H，在子式26中X为N或CH，Y为CH，Z为CH，R1为甲基、正丙基、异丙基、环丙基或NH2，Cyc具有5个环原子，R2为苯基，其为未被取代的或被Br、Cl、甲基或CF3对位取代，R3为H，在子式27中R1为甲基、正丙基、异丙基、环丙基、甲基硫基、甲磺酰基、甲氧基、F或NH2，在子式28中R3为H、OH、NH2、甲基、乙酰胺基、2-羟基乙基或甲基氨基，在子式29中Z为CH或C(Hal)，Cyc具有4、5或6个环原子，其中1个原子为N和其它原子为C，R2为苯基，其为未被取代的或被Br、Cl、F、甲基、甲氧基、异丙基或CF3对位取代，或被Cl和F独立地间位/对位二取代，R3为H，在子式30中Z为CH或C(Hal)，Cyc具有4或5个环原子，其中1个原子为N和其它原子为C，R2为苯基，其为未被取代的或被Br、Cl、F、甲基、甲氧基、异丙基或CF3对位取代，或被F间位取代和被Cl对位取代，R3为H。6.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自：[2-(4-溴-苯基)-吡咯烷-1-基]-(3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-甲酮,[(S)-2-(4-溴-苯基)-吡咯烷-1-基]-(3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-甲酮,[2-(4-溴-苯基)-吡咯烷-1-基]-(3-丙基-1H-吲唑-5-基)-甲酮,[(S)-2-(4-溴-苯基)-吡咯烷-1-基]-(3-丙基-1H-吲唑-5-基)-甲酮,[2-(4-氯-苯基)-吡咯烷-1-基]-(3-丙基-1H-吲唑-5-基)-甲酮,[2-(4-氯-苯基)-吡咯烷-1-基]-(3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-甲酮,[(S)-2-(4-氯-苯基)-吡咯烷-1-基]-(3-丙基-1H-吲唑-5-基)-甲酮,[(S)-2-(4-氯-苯基)-吡咯烷-1-基]-(3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-甲酮,[2-(4-氟-苯基)-哌啶-1-基]-(3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-甲酮,[(S)-2-(4-氟-苯基)-哌啶-1-基]-(3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-甲酮,(3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-(2-苯基-哌啶-1-基)-甲酮,(3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-(2-苯基-吡咯烷-1-基)-甲酮,[2-(3-氯-苯基)-吡咯烷-1-基]-(3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-甲酮,(3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-(3-苯基-吡咯烷-1-基)-甲酮,[2-(2-氯-苯基)-吡咯烷-1-基]-(3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-甲酮,[2-(4-氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-(3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-甲酮,(3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-((S)-2-苯基-哌啶-1-基)-甲酮,[(S)-2-(4-氯-苯基)-吡咯烷-1-基]-(3-异丁基-1H-吲唑-5-基)-甲酮,[(S)-2-(2-氯-苯基)-吡咯烷-1-基]-(3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-甲酮,(3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-((S)-2-苯基-吡咯烷-1-基)-甲酮,(3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-((S)-3-苯基-吡咯烷-1-基)-甲酮,[(S)-2-(4-氟-苯基)-吡咯烷-1-基]-(3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-甲酮,[(S)-2-(3-氯-苯基)-吡咯烷-1-基]-(3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-甲酮,[(S)-2-(4-氯-苯基)-吡咯烷-1-基]-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)-甲酮,[(S)-2-(4-溴-苯基)-吡咯烷-1-基]-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)-甲酮,[(S)-2-(4-氯-苯基)-吡咯烷-1-基]-(3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-甲酮,[(S)-2-(4-溴-苯基)-吡咯烷-1-基]-(3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-甲酮,[2-(4-氯-苯基)-氮杂环丁烷-1-基]-(3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5...

【专利技术属性】
技术研发人员：K席曼，A马林格，
申请(专利权)人：默克专利股份公司，癌症研究科技有限公司，
类型：发明
国别省市：德国;DE