基于喹唑啉支架的化合物、其药物组合物及使用方法技术

本发明专利技术涉及式(I)的基于喹唑啉支架的新的杂环化合物，其有效地结合至线粒体易位蛋白(TSPO)，并抵抗细胞死亡过程。这些化合物还可以刺激神经元分化。本发明专利技术进一步涉及包括这样的化合物的药物组合物，和使用这些化合物预防和治疗由脑伤害引起的脑损伤的方法，特别是由于外伤性脑伤害(TBI)的二级脑损伤。本发明专利技术的化合物还可用于预防、治疗和治愈由于神经变性疾病的脑损伤，包括潜在的和相关联的病理学紊乱和精神紊乱。化合物还可以被用于预防和治疗由于感染、中毒攻击和如消遣性药物、非处方药物或处方药物的过量药物使用的脑损伤。这些化合物还可以预防例如与脑伤害和脑疾病相关联的心力衰竭。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及基于喹唑啉支架的杂环化合物，喹唑啉支架有效地结合至线粒体易位蛋白(TSPO)和抵抗细胞死亡过程。本专利技术进一步提供包括这样的组合物的药物组合物，以及使用这些化合物的方法，特别是用于治疗和预防神经变性疾病以及由于急性事件(如，外伤性脑伤害(TBI)或其后遗作用)或慢性攻击(如，感染、毒素、或药物使用)——包括潜在的病理学过程——引起的脑损伤。
技术介绍
由于神经变性的脑疾病和伤害引起的神经变性是主要的健康和经济关注。当前模型预测在2000和2050年之间具有阿耳茨海默病的人口的总数至少上升三倍。广泛接受的神经变性的基础原因的观点是通过谷氨酸的过度兴奋以及线粒体的功能残损导致脑中的神经细胞死亡(Camins等人，MethodsFindExpClinPharmacol.2008；30：43-65；Nakamura等人，Apoptosis.2010；15：1354-63)。可能的治疗已经被设计并测试，例如，通过抑制谷氨酸受体。然后，这样的途径还不成熟以有效治疗，可能是因为没有很好地了解神经变性的原因(Byrnes等人，Neurotherapeutics.2009；6：94-107)。因此，已经探索可选的途径，例如，通过预防线粒体基细胞死亡过程(Veenman等人，DrugDevRes.2000；50：355-370；Veenman等人，Neurochem.2002；80：917-27；Mattson等人，TrendsMolMed.2003；9：196-205)。此外，神经胶质构成脑细胞的绝大多数，并用于维持和保护健康的神经元。实际上，现在很好地认识到，神经胶质在神经变性的进行中呈现关键因素(Rossi等人，BrainResBull.2009；80：224-32)。因此，神经胶质应当是包括在内用于研发有效治疗神经变性的因素之一。外伤性脑伤害(TBI)的特征是对脑的突然物理损伤。它由很多因素引起，包括战争、恐怖主义、机动车交通事故和其他交通事故、与工作有关的事故、运动伤害、暴力犯罪、家庭事故、儿童虐待和家庭暴力，或者穿过头骨的物体，例如枪伤等等。可以由TBI引起的物理、行为和/或精神变化取决于伤害的脑的面积。伤害包括局灶性和弥漫性脑损伤。局灶性损伤限制在脑的小面积。局灶性损伤通常在头部碰撞物体或物体诸如子弹进入脑的点。弥漫性损伤扩散在整个脑中。虽然在过去的数十年中在伤害之后立即治疗头部伤口已经不断改良，但是延续作用诸如残疾在中度或重度TBI之后依然可能(Kluger等，JAmCollSurg.2004；199：875-79)。现在很好地理解的是，TBI的初级伤害随后是数小时和数天的二级脑伤害的过程(Gaetz等人，ClinNeurophysiol.2004；115：4-18；Sullivan等人，JNeurosciRes.2005；79：231-39)。造成该第二波脑损伤的主要因素包括：兴奋性氨基酸诸如谷氨酸、Ca++内环境稳定和活性氧种类(ROS)(Kluger等人，2004，Gaetz等人，2004)。线粒体是受到二级脑伤害影响的细胞器之一，并且特别是线粒体膜电位(ΔΨm)的塌陷(collapse)似乎在导致由于二级脑伤害和神经变性疾病引起的神经元细胞死亡的因素中起到主要作用(Kluger等人，2004；Gaetz等人，2004)。这暗示了对于TBI，在持续脑伤害后，立即靶向ΔΨm的调整将具有显著的治疗启示。由于TSPO是这些机制的主要成分，靶向TSPO来治疗二级脑伤害、神经变性疾病和相关病状代表了新的和潜在的非常有效治疗方法。重要地，TSPO与电压依赖性阴离子通道(VDAC)相关联，位于外线粒体膜中，其起到主要通路的作用，允许线粒体膜间空间和细胞质之间的小分子和离子通过(McEnery等人，ProcNatlAcadSciUSA.1992；89：3170-4；Veenman等人，AnticancerAgentsMedChem.2014；14：559-77)。VDAC的开放可以造成ΔΨm的塌陷。TSPO还与腺嘌呤核苷酸易位体(ANT)相关联，其位于内部线粒体膜中，并可以形成也造成ΔΨm的塌陷的致命孔(lethalpore)。发现在程序性细胞死亡过程中TSPO的实质作用，包括ΔΨm的塌陷，涉及神经变性，因为它是由于疾病和脑创伤发生，已经举例说明TSPO作为用于神经变性疾病的药物开发和脑创伤的治疗的靶。在该背景下，发现TSPO涉及参与线粒体凋亡级联的诱导的ROS的产生，以及程序性细胞死亡的其他形式。已知这些ROS引起细胞色素c与位于内部线粒体膜处的心脂质脱离。另外，ROS造成外部线粒体膜中开放的孔，允许释放细胞色素c进入胞质溶胶。这形成了活化线粒体凋亡途径的起始步骤(Veenman等人，JBioenergBiomembr.2008；40：199-205；Veenman等人，2014)。这些数据提供关于机制的理解，藉此机制，TSPO可以作为调制程序性细胞死亡速率的靶。这对于治疗疾病诸如神经变性和脑创伤的影响，和其他形式的脑损伤，特别是包括脑中细胞死亡的药物设计具有启示。首次探测到TSPO是通过其结合外周组织中苯二氮的能力和稍后还在脑中神经胶质细胞中探测到，因此，其先前命名为外周苯二氮受体(PBR)(Papadopoulos等人，TrendsPharmacolSci.2006；27：402-9；Veenman和Gavish，PharmacolTher.2006；110：503-24；Veenman等人，CurrPharmDesign.2007；13：2385-2405)。已知，该线粒体蛋白可以通过特异性配体在药理学上调整(Veenman等人，JNeurochem.2002；80：917-27；Veenman和Gavish.PharmacolTher.2006；110：503-24；Veenman等人，2007)。经典TSPO配体的典型实例为PK11195和Ro54864(PK11195是异喹啉衍生物和Ro54864是苯二氮)。TSPO功能包括：调整细胞死亡过程、调整细胞周期、调整基因表达、调制类固醇产生、介入(involvement)细胞迁移、介入细胞分化、介入血管发生、介入兴奋性中毒细胞死亡、以及介入发炎和免疫应答。在神经变性发生期间，如，在阿耳茨海默、帕金森和杭廷顿舞蹈病中，以及还由于脑创伤，TSPO的表达增强(Gavish等人，PharmacolRev.1999；51：629-50；Veenman和Gavish.2000；50：355-70；Veenman和Gavish.2006；Veenman和Gavish.CurrMolMed.2012；12：398-412；Veenman等人，PharmacogenetGenomics.2012；22：606-19；Veiga等人，Glia.2007；55：1426-36；Papadopoulos等人，ExpNeurol.2009；219：53-7)。在CNS中，TSPO的原细胞位置(primarycellularlocation)是星形胶质细胞和小神经胶质。然而，TSPO还可以在细胞死亡途径上的神经元中表达。基因操作(siRNA和反义RNA)本文档来自技高网...

【技术保护点】
由式(I)的结构表示的化合物：其中R1和R2每个独立地为直链或支链C1‑C12烷基；R3是卤素；和n是0、1、2、3、4或5；条件是，当n是0时，R1与R2不同；包括其盐、溶剂合物、多晶型物、和混合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.04.23 US 61/982,8801.由式(I)的结构表示的化合物：其中R1和R2每个独立地为直链或支链C1-C12烷基；R3是卤素；和n是0、1、2、3、4或5；条件是，当n是0时，R1与R2不同；包括其盐、溶剂合物、多晶型物、和混合物。2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1和R2每个独立地选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基。3.根据权利要求1所述的化合物，其中R1与R2不相同。4.根据权利要求1所述的化合物，其中n为0。5.根据权利要求1所述的化合物，其中n为1或2。6.根据权利要求1所述的化合物，其中R3为Cl、Br或F或其组合，优选地，其中R3为Cl。7.选自下述的化合物：8.根据权利要求7所述的化合物，其由式1的结构表示。9.根据权利要求7所述的化合物，其由式5的结构表示。10.根据权利要求7所述的化合物，其由式6的结构表示。11.药物组合物，其包括制药上可接受的载体和作为活性成分的根据权利要求1至10中任一项所述的化合物。12.根据权利要求11所述的药物组合物，其中所述组合物为适于口服、非肠胃、经皮、局部或直肠给药，通过吸入给药，经由栓剂给药或经由透析给药的形式。13.一种治疗或预防脑损伤和/或其发展和/或症状的方法，所述方法包括步骤：向需要其的对象施用有效量的根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或根据权利要求11或12所述的药物组合物。14.根据权利要求13所述的方法，其中所述脑损伤是由于由急性事件引起的脑伤害，所述急性事件选自外伤性脑伤害(TBI)和由TBI引起的二级脑损伤。15.根据权利要求13或14所述的方法，其中所述脑损伤是由TBI或由涉及二级脑损伤或神经变性的作用剂引起的二级脑损伤，所述作用剂优选地选自谷氨酸、除了谷氨酸外的谷氨酸受体配体、低氧模拟剂、一氧化氮生成剂、凋亡诱导剂、类固醇、氯化铵、毒性化合物和干扰ATP产生的作用剂。16.根据权利要求13所述的方法，其中所述脑损伤是由于急性或慢性攻击，所述急性或慢性攻击选自感染、毒素、和消遣性药物、非处方药物和/或处方药物的过量药物使用。17.一种通过活化迁移、增殖、粘连和/或分化以由此补充由于伤害而患有脑损伤或由于伤害处于发展脑损伤风险的对象中减少的脑细胞来预防、降低或治疗CNS损伤的方法，包括步骤：向需要其的所述对象施用有效量的根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或根据权利要求11或12所述的药物组合物。18.一种治疗或预防神经变性疾病或其症状的方法，包括步骤：向需要其的对象施用有效量的根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或根据权利要求11或12所述的药物组合物。19.一种通过预防患有神经变性疾病或处于发展神经变性疾病风险的对象中程序性细胞死亡来预防神经变性的方法，包括步骤：向需要其的所述对象施用有效量的根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或根据权利要求11或12所述的药物组合物。20.一种通过活化迁移、增殖、粘连和/或分化以由此补充患有神经变性疾病或处于发展神经变性疾病风险的对象中减少的脑细胞来预防、降低或治疗CNS损伤的方法，包括步骤：向需要其的所述对象施用有效量的根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或根据权利要求11或12所述的药物组合物。21.根据权利要求18至20中任一项所述的方法，其中所述神经变性疾病选自阿耳茨海默疾病、帕金森疾病、杭廷顿舞蹈病、卢伽雷症、多发性硬化、自身免疫紊乱、匹克氏病、弥漫性向心性多层的圆形小体疾病、进行性核上性麻痹(基底神经节病变综合征)、多系统变性(夏-德综合征)、运动神经元疾病、肌萎缩性脊髓侧索硬化、退行性共济失调、皮质基底退化、关岛ALS-帕金森病-痴呆复合症、亚急性硬化性全脑炎、突触核蛋白病、原发性进行性失语症、纹状体黑质退化、麦查多-约瑟夫病/3型脊髓小脑性共济失调和橄榄体脑桥小脑变性、吉累斯·德拉图雷特病、延髓性和假延髓性麻痹、脊柱和脊髓延髓肌萎缩症(肯尼迪病)、原生性脊髓侧索硬化、家族性痉挛性截瘫、韦-霍二氏病、库-韦二氏病、泰-萨二氏病、山德霍夫病、家族性痉挛性疾病、沃-库-韦三氏病、痉挛性瘫痪、进行性多灶性脑白质病、朊病毒病、克-雅二氏病、格斯特曼病、苦鲁病和致命性家族性失眠症。22.一种刺激或增强CNS中康复过程的方法，所述康复过程包括至损伤的脑区域的祖细胞的迁移、损伤的脑区域中的神经分化、和损伤的神经循环的重建，所述方法包括步骤：向需要其的对象施用有效量的根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或根据权利要求11或12所述的药物组合物。23.一种预防、降低或治疗脑水肿的方法，包括步骤：向需要其的对象施用有效量的根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或根据权利要求11或12所述的药物组合物。24.根据权利要求23所述的方法，其中所述脑水肿由外伤性脑伤害(TBI)、神经变性疾病或急性或慢性攻击引起，所述急性或慢性攻击选自感染、毒素、和消遣性药物、非处方药物和/或处方药物的过量药物使用。25.一种促进细胞、组织和/或器官的嫁接或移植的方法，包括步骤：使这样的细胞、组织和/或器官与有效量的根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或根据权利要求11或12所述的药物组合物接触。26.根据权利要求25所述的方法，其中所述细胞、组织和/或器官被嫁接或移植在需要其的对象中。27.根据权利要求26所述的方法，其中所述细胞、组织和/或器官被嫁接或移植在需要其的对象的CNS中。28.根据权利要求25所述的方法，其中所述细胞、组织和/或器官是脑相关的。29.一种促进患有发育障碍或处于具有发育障碍风险的对象中的脑发育的方法，包括步骤：向需要其的对象施用有效量的根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或根据权利要求11或12所述的药物组合物。30.根据权利要求29所述的方法，其中所述发育障碍选自杭廷顿舞蹈病、21三体、脆性X染色体综合征、雷特综合征、威廉斯综合征、与链球菌感染相关的儿童自身免疫性神经精神障碍、西登哈姆舞蹈病、弓形体病、神经梅毒、亚急性硬化性全脑炎、精神分裂症、失明引起的自闭症或发育障碍、耳聋、(感觉剥夺)、代谢紊乱(如糖尿病、苯丙酮尿症)、营养缺乏(如脊柱裂、无脑畸形、胎儿酒精综合征)、先天性伤害或发生在婴儿或儿童中的伤害。31.一种通过诱导轴突生长跨越损伤的区域并进入它们的靶向区域修复损害和/或刺激脊髓的修复的方法，包括步骤：向需要其的对象施用有效量的根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或根据权利要求11或12所述的药物组合物。32.一种预防或治疗心血管疾病的方法，包括步骤：向需要其的对象施用有效量的根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或根据权利要求11或12所述的药物组合物。33.根据权利要求32所...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·加维什，J·A·卫嫚，A·斯特人博格，I·马雷克，A·魏因施泰因，A·阿维塔勒，
申请(专利权)人：泰克年研究发展基金会公司，
类型：发明
国别省市：以色列;IL