用于治疗神经变性疾病和炎症相关疾病的具有腺苷 A 2 A受体结合活性和磷酸二酯酶抑制活制造技术

本发明专利技术提供新的式（Ⅰ）所示芳基茚并吡啶和含有该化合物的药物组合物，所述式Ⅰ化合物及其药物组合物对治疗可通过在合适的细胞中拮抗腺苷Ａ２ａ受体或降低ＰＤＥ活性而得到改善的疾病有效。本发明专利技术还提供使用本发明专利技术药物组合物的治疗和预防方法。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新的芳基茚并吡啶及其治疗和预防用途。采用这些化合物治疗和/或预防的疾病包括可通过拮抗腺苷A2a受体得到改善的神经变性疾病和运动障碍，以及可通过抑制磷酸二酯酶活性得到改善的炎症和AIDS相关疾病。
技术介绍
腺苷A2a受体腺苷是通过体内的所有代谢活性细胞产生的嘌呤核苷酸。腺苷经由四种细胞表面受体亚型(A1、A2a、A2b和A3)发挥其作用，这些亚型属于G蛋白偶联受体超家族(Stiles，G.L.Journal of BiologicalChemistry，1992，267，6451)。A1和A3与抑制性G蛋白偶联，而A2a和A2b则与激发性G蛋白偶联。A2a受体主要在脑内被发现，也在神经元和神经胶质细胞中被发现(纹状体和伏隔核内为最高水平，嗅结节、丘脑下部和海马等区域内为中等至高等水平)(Rosin，D.L.；Robeva，A.；Woodard，R.L.；Guyenet，P.G.；Linden，J.Journal ofComparative Neurology，1998，401，163)。在周围末梢组织中，A2a受体主要在血小板、嗜中性白细胞、血管平滑肌和内皮中被发现(Gessi，S.；Varani，K.；Merighi，S.；Ongini.E.；Borea.P.A.British Journal of Pharmacology，2000，129，2)。纹状体是调节运动活动度，特别是通过从源自黑质的多巴胺能神经元的神经分布调节运动活动度的主要脑区域。纹状体是帕金森氏病(PD)患者体内多巴胺能神经元退化的主要目标。在纹状体内，A2a受体与多巴胺D2受体被共同定位(co-localize)，表明脑内腺苷和多巴胺信号整合的重要位点(Fink，J.S.；Weaver，D.R.；Rivkees，S.A.；Peterfreund，R.A.；Pollack，A.E.；Adler，E.M.；Reppert，S.M.Brain Research MolecularBrain Research，1992，14，186)。神经化学研究已表明A2a受体的活化将降低D2激动剂与它们的受体的结合亲和力。该D2R和A2aR受体-受体相互作用已经在大鼠的纹状体膜标本中(Ferre，S.；von Euler，G.；Johansson，B.；Fredholm，B.B.；Fuxe，K.Proceedings of the National Academy of Sciences of theUnited States of America，1991，88，7238)以及在用A2aR和D2R cDNA转染后的成纤维细胞系中得到证实(Salim，H.；Ferre，S.；Dalal，A.；Peterfreund，R.A.；Fuxe，K.；Vincent，J.D.；Liedo，P.M.Journal ofNeurochemistry，2000，74，432)。使用A2a拮抗剂在活体内进行A2a受体的药理学阻滞，结果表明对包括小鼠、大鼠和猴子在内的各种动物的多巴胺能神经毒素MPTP(1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶)诱导的PD都具有有益作用(lkeda，K.；Kurokawa，M.；Aoyama，S.；Kuwana，Y.Journal of Neurochemistry，2002，80，262)。进而已经发现当使具有遗传性A2a功能阻滞的A2a剔除小鼠暴露于神经毒素MPTP中时，他们对于运动损伤和神经化学变化更不敏感(Chen，J.F.；Xu，K.；Petzer，J.P.；Staal，R.；Xu，Y.H.；Beilstein，M.；Sonsalla，P.K.；Castagnoli，K.；Castagnoli，N.，Jr.；Schwarzschild，M.A.Journal ofNeuroscience，2001，21，RC143)。对于人类，已经发现腺苷受体拮抗剂茶碱对PD患者具有有益作用(Mally，J.；Stone，T.W.Journal of the Neurological Sciences，1995，132，129)。与此一致的是，最近的流行病学研究表明高咖啡因消耗使人们可能更少发生PD(Ascherio，A.；Zhang，S.M.；Hernan，M.A.；Kawachi，l.；Colditz，G.A.；Speizer，F.E.；Willett，W.C.Annals ofNeurology 2001，50，56)。总之，腺苷A2a受体阻滞剂可以提供一类新的抗帕金森氏病药物(Impagnatiello，F.；Bastia，E.；Ongini，E.；Monopoli，A.Emerging Therapeutic Targets，2000，4，635)。磷酸二酯酶抑制剂已知有11个磷酸二酯酶(PDE)家族，广泛分布于许多细胞类型和组织中。在它们的命名中，表示家族的数字，列于表示不同基因的大写字母之后。PDE抑制剂增加cAMP在组织细胞中的浓度，并因此适用于预防或治疗由cAMP异常代谢诱导的cAMP水平下降引起的各种疾病。这些疾病包括病症如超敏反应、变态反应、关节炎、哮喘、蜂蛰、动物咬伤、支气管痉挛、痛经、食管痉挛、青光眼、早产、尿道疾病、肠炎、中风、勃起功能障碍、HIV/AIDS、心血管疾病、胃肠运动紊乱和牛皮癣。在目前已知的磷酸二酯酶中，PDE1家族通过钙-钙调蛋白活化；其成员包括优选水解cGMP的PDE1A和PDE1B，以及对cAMP和cGMP表现出高亲和力的PDE1C。PDE2家族的特征为由cGMP特异性刺激。PDE2A由赤藓-9-(2-羟基-3-壬基)腺嘌呤(EHNA)特异性抑制。PDE3家族(例如PDE3A、PDE3B)中的酶由cGMP特异性抑制。PDE4(例如PDE4A、PDFAB、PDFAC、PDE4D)为存在于T细胞中的cAMP特异性PDE，其涉及炎症反应。PDE3和/或PDE4抑制剂预计会在以下疾病中具有实用性自身免疫性疾病(例如关节炎)、肠炎、支气管疾病(例如哮喘)、HIV/AIDS和牛皮癣。PDE5(例如PDE5A)抑制剂会适用于治疗以下疾病心血管疾病和勃起功能障碍。光感受器PDE6(例如PDE6A、PDE6B、PDE6C)酶特异性水解cGMP。PDE8家族对cAMP和cGMP的水解表现出高亲和力，但对其它PDE家族的特异性酶抑制剂敏感性相对低。磷酸二酯酶7(PDE7A、PDE7B)为特异性针对环状腺苷单磷酸酯(cAMP)的环状核苷酸磷酸二酯酶。PDE7通过水解cAMP的3’磷酸二酯键，催化cAMP到腺苷单磷酸酯(AMP)的转化。通过调节这一转化，PDE7使得cAMP细胞内非均匀分布，并因此控制不同激酶的信号通道的活化。PDE7A主要表达于T细胞，并且显示出PDE7A的诱导作用为T细胞活化所必需(Li，L.；Yee，C.；Beavo，J.A.Science1999，283，848)。因为PDE7A活化为T-cell活化所必需，所以PDE7的小分子抑制剂可用作免疫抑制剂。PDE7A的抑制剂预计会具有用于治疗领域的免疫抑制效应，例如器官移植、自身免疫性疾病(例如关节炎)、HIV/AIDS本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有式Ⅰ结构的化合物及其药学上可接受的盐、酯和前药形式，＊＊＊式Ⅰ其中，（ａ）Ｒ↓［１］选自下述基团：（ｉ）－ＣＯＲ↓［５］，其中Ｒ↓［５］选自Ｈ、任选取代的Ｃ↓［１－８］直链或支链烷基、任选取代的芳基和任选取代的芳基烷基；其中烷基、芳基和芳基烷基上的取代基选自Ｃ↓［１－８］烷氧基、苯基乙酰氧基、羟基、卤素、对甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基、氨基、氰基、烷氧羰基或ＮＲ↓［２０］Ｒ↓［２１］，其中Ｒ↓［２０］和Ｒ↓［２１］独立选自氢、Ｃ↓［１－８］直链或支链烷基、Ｃ↓［３－７］环烷基、苄基、芳基或杂芳基，或者ＮＲ↓［２０］Ｒ↓［２１］一起形成杂环或杂芳基；（ｉｉ）ＣＯＯＲ↓［６］，其中Ｒ↓［６］选自Ｈ、任选取代的Ｃ↓［１－８］直链或支链烷基、任选取代的芳基和任选取代的芳基烷基；其中烷基、芳基和芳基烷基上的取代基选自Ｃ↓［１－８］烷氧基、苯基乙酰氧基、羟基、卤素、对甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基、氨基、氰基、烷氧羰基或ＮＲ↓［２０］Ｒ↓［２１］，其中Ｒ↓［２０］和Ｒ↓［２１］独立选自氢、Ｃ↓［１－８］直链或支链烷基、Ｃ↓［３－７］环烷基、苄基、芳基或杂芳基，或者ＮＲ↓［２０］Ｒ↓［２１］一起形成杂环或杂芳基；（ｉｉｉ）氰基；（ｉｖ）与Ｒ↓［４］一起形成的内酯或内酰胺；（ｖ）－ＣＯＮＲ↓［７］Ｒ↓［８］，其中Ｒ↓［７］和Ｒ↓［８］独立选自Ｈ、Ｃ↓［１－８］直链或支链烷基、Ｃ↓［３－７］环烷基、三氟甲基、羟基、烷氧基、酰基、烷基羰基、羧基、芳基烷基、芳基、杂芳基和杂环基；其中烷基、环烷基、烷氧基、酰基、烷基羰基、羧基、芳基烷基、芳基、杂芳基和杂环基可被羧基、烷基、芳基、取代芳基、杂环基、取代杂环基、杂芳基、取代杂芳基、异羟肟酸、氨磺酰基、磺酰基、羟基、硫羟基、烷氧基或芳基烷基取代，或者Ｒ↓［７］和Ｒ↓［８］与其相连的氮原子一起形成杂环或杂芳基；（ｖｉ）包括任选取代的杂芳基的羧酸酯或羧酸生物电子等排体；（ｂ）Ｒ↓［２］选自任选取代的烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基和任选取代的Ｃ↓［３－７］环烷基；（ｃ）Ｒ↓［３］为独立选自下列基团的１－４个基团：（ｉ）氢、卤代基、Ｃ↓［１－８］直链或支链烷基、芳基烷基、Ｃ↓［３－７］环烷基、Ｃ↓［１－８］烷氧基、氰基、Ｃ↓［１－４］烷氧羰基、三氟甲基、Ｃ↓［１－８］烷基磺酰基、卤素、硝基、羟基、三氟甲氧基、Ｃ↓［１－８］羧酸酯基（ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）、芳基、杂芳基和杂环基...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：GR海因策尔曼，KM阿维里尔，JH多德，KT德马雷斯特，Y唐，PF杰克逊，
申请(专利权)人：奥索麦克尼尔药品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]