用于治疗神经变性病症的美立霉素(meridamycin)类似物制造技术

本发明专利技术描述了具有如下结构的化合物。还描述了所述化合物及其用以制备用于治疗神经变性病症的药物的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术是关于美立霉素化合物、其制备方法及使用方法。
技术介绍
美立霉素已经识别用于(例如)诸如5〖506或雷帕霉對啤咖7(^)等巨菲蛋白-结合-免疫抑制剂服药过量的解毒剂、类固醇增效剂及/或由产生MIP (巨噬细胞感染 性增效剂)或Mip样因子的有机体引起的感染或感染性疾病的抗感染剂。参见，国 际专利公开案第WO 94/18207号。另外，美立霉素可用于治疗炎症性疾病/过度增殖 性皮肤疾病。如萨利图若(Salituro)等人，四面体快报(Tet丄ett，) 36(7): 997-1000 (1995)中所述， 已自吸水链霉菌0^eptowyces /zyafr(Wco;7/o^)菌株分离出美立霉素。已如美国公开专利申请案第US 2005/0272133A1号(2005年12月8号；美国 专利申请案第11/143,980号)及美国专利申请公开案第US 2005-0197379-A1号中所 述制备美立霉素及其衍生物。衍生自美立霉素的化合物(阐述于国际专利公开案第 WO 2005/084673号中)已显示展示神经保护效应(也参见，国际专利公开案第WO 2005/085257号及美国专利申请公开案第US 2005-0197379 Al号)。业内需要者是替代美立霉素衍生物。
技术实现思路
一方面，本专利技术提供具有如下结构的化合物另一方面，本专利技术提供制备本专利技术化合物的方法。 又一方面，本专利技术提供含有本专利技术化合物的组合物。 又一方面，本专利技术提供本专利技术化合物于制备药剂中的用途。再一方面，本专利技术提供治疗神经病症的方法，其包含向哺乳动物个体投与本发 明化合物。本专利技术的其他方面及优点自下列具体实施方式将显而易见。 附图说明具体实施例方式如本文所述，本专利技术提供具有如下结构的化合物或其医药上可接受的盐:其中R,及R2独立地选自由下列组成的群组OH、氧代基(0X0)、 0(d至C6垸基)、O(经取代d至C6烷基)、o(酰基)、o(芳基)、o(经取代芳基)、或o(杂环基)、o像取代杂环基)；R3、 R4、 Rs及R6独立地选自由下列组成的群组OH、氧代基、O(Q至Q烷基)、 O(经取代d至C6烷基)、O(酰基)、O(芳基)、O(经取代芳基)、O(杂环基)、及O(经 取代杂环基)；或R3及R4及/或R4及Rs、或R5及R^连结在一起(join或take together)形成如下结构一其中X及Y独立地选自由下列组成的群组H、 d至Q烷基、经取代Q至C6 垸基、芳基、经取代芳基、杂环基、及经取代杂环基； R7为CH2、 CHOH、或CK);且 n为1或2。在一个实施例中，R,及R2独立地选自氧代基、OH或O(酰基)。 一个适宜O(酰 基)是OC(0)CH3。可选择其他适宜O(酰基)。在另一实施例中，R3及R4或R4及Rs连结在一起，其中X及Y是CH3。 在再一实施例中，R7是C(0)。在又一实施例中，R,及R2是OH; R3及R4连结在一起；Rs及R6连结在一起；R 是C(0);且n为2。在再一实施例中，R，、 R2、 R3、 R4、 Rs及R6是OC(0)CH3; R7是C(O);且n为2。在另一实施例中，&、 R2、 R3及R4是OC(0)CH3; R4及Rs是0H; R7是C(0);且n为2。在又一实施例中，R,、 R2、 Rs及R6是OH; R3及R4连结在一起；R7是C(0); 且n为2。在又一实施例中，&、 R2、 R3、 R4及Rs是OC(0)CH3; R6是OH; R7是C(0); 且n为2。在另一实施例中，&及R2是氧代基;R3及R4及R5及R6连结在一起;R7是C(O); 且n为2。在再一实施例中，R,及R2是氧代基；R3、 R4、 Rs及R6是OH; R7是C(0);且 n为2。在又一实施例中，R4及R5连结在一起形成具有如下结构的环<formula>formula see original document page 10</formula>本专利技术适宜化合物的实例包括:<formula>formula see original document page 10</formula><formula>formula see original document page 11</formula><formula>formula see original document page 12</formula>、及本文所用的术语"烷基"是指具有一个至十个碳原子、期望一个至八个碳原子 且最期望一个至六个碳原子的直链及具支链饱和脂肪族烃基二者；"烯基"意欲包括具有至少一个碳碳双键及两个至八个碳原子、期望两个至六个碳原子的直链及具支链垸基二者；"炔基"意欲涵盖具有至少一个碳碳三键及两个至八个碳原子、期 望两个至六个碳原子的直链及具支链烷基二者。垸基的实例包括甲基、乙基、正丙 基、异丙基及正丁基。烯基的实例包括乙烯基、丙-l-基及丙-2-基。炔基的实例包括 乙炔基。术语"经取代烷基"、"经取代烯基"及"经取代炔基"是指具有一个至三个 选自以下的取代基的上文所定义垸基、烯基及炔基卤素、CN、 OH、 N02、氨基、 芳基、杂环基、经取代芳基、经取代杂环基、烷氧基、经取代烷氧基、芳氧基、经 取代芳氧基、烷基羰基、烷基羧基、烷基氨基、及芳硫基。在存在多于一个取代基 的情况下，取代基可相同或不同。这些取代基可连接到垸基、烯基或炔基的任一碳 上，只要所述连接构成稳定的化学部分即可。本文所用的术语"芳基"是指碳环芳香族系统，其可为单环或稠合或连接在一 起以使至少一部分所述稠合或连接环形成共轭芳香族系统的多芳香族环。芳基包括 (但不限于)苯基、萘基、联苯基、蒽基、四氢萘基、菲基及二氢化茚。芳基适宜13为6个至13个碳的芳基或6个至10个碳的芳基。术语"经取代芳基"是指具有一个至四个选自以下的取代基的如上文所定义的 芳基卤素、CN、 OH、 N02、氨基、垸基、环垸基、烯基、炔基、垸氧基、芳氧基、 经取代烷氧基、垸基羰基、烷基羧基、烷基氨基及芳硫基。在存在多于一个取代基 的情况下，取代基可相同或不同。术语"杂环基"在本文中用以阐述饱和、部分饱和、或不饱和且包括碳原子及 一个至四个选自包括N、 O及S原子的群组的杂原子的4-至7-元单环状或稳定多环 状杂环基环。N及S原子可经氧化。杂环基环也包括其中任何上文所定义的杂环基 环与芳基环稠合的任何多环状环。杂环基环可在任何杂原子或碳原子处连接，只要 所得结构在化学上稳定即可。所述杂环基包括(例如)四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪 基、2-氧代哌啶基、氮呼基、吡咯垸基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、 噁唑基、异噁唑基、吗啉基、吲哚基、喹啉基、噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、苯 并噻吩基、硫吗啉基、硫吗啉基亚砜、异喹啉基及四氢硫吡喃基。术语"经取代杂环基"在本文中用以阐述具有一个至四个选自以下的取代基的 上文所定义杂环基卤素、CN、 OH、 N02、氨基、烷基、经取代垸基、环垸基、经 取代环垸基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、烷氧基、经取代垸氧基、芳 氧基、经取代芳氧本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有如下结构的化合物：　＊＊＊，　其中：　Ｒ↓［１］及Ｒ↓［２］独立地选自由下列组成的群组：ＯＨ、氧代基（ｏｘｏ）、Ｏ（Ｃ↓［１］至Ｃ↓［６］烷基）、Ｏ（经取代Ｃ↓［１］至Ｃ↓［６］烷基）、Ｏ（酰基）、Ｏ（芳基）、Ｏ（ 经取代芳基）、或Ｏ（杂环基）、Ｏ（经取代杂环基）；　Ｒ↓［３］、Ｒ↓［４］、Ｒ↓［５］及Ｒ↓［６］独立地选自由下列组成的群组：ＯＨ、氧代基、Ｏ（Ｃ↓［１］至Ｃ↓［６］烷基）、Ｏ（经取代Ｃ↓［１］至Ｃ↓［６］烷基）、Ｏ（酰基）、Ｏ（芳基 ）、Ｏ（经取代芳基）、Ｏ（杂环基）、及Ｏ（经取代杂环基）；或　Ｒ↓［３］及Ｒ↓［４］及／或Ｒ↓［５］及Ｒ↓［６］连结在一起形成如下结构：　＊＊＊　或Ｒ↓［４］及Ｒ↓［５］连结在一起形成如下结构：－　＊＊＊　其中 Ｘ及Ｙ独立地选自由下列组成的群组：Ｈ、Ｃ↓［１］至Ｃ↓［６］烷基、经取代Ｃ↓［１］至Ｃ↓［６］烷基、芳基、经取代芳基、杂环基、及经取代杂环基；　Ｒ↓［７］是ＣＨ↓［２］、ＣＨＯＨ或Ｃ＝Ｏ；且　ｎ为１或２；　或其医药上可接受 的盐。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：埃德蒙易德里斯格拉齐亚尼，凯文蓬，
申请(专利权)人：惠氏公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]