脂类甘油酯用于制备治疗神经变性状况的药物的应用制造技术

提供了治疗需要神经变性疾病治疗的患者的方法，其包括对该患者施用治疗有效剂量的脂类甘油酯，该甘油酯包含甘油部分和脂肪酸部分，脂肪酸部分选自γ－亚麻酸、二高－γ－亚麻酸和花生四烯酸，特征是所选的脂肪酸部分连接到甘油部分的ｓｎ－２位。优选地，所述方法是其中以使得患者中ＴＧＦ－β１水平保持在或者升高到治疗水平的持续时间和剂量施用所述脂类。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及治疗神经变性状况，尤其其中转化生长因子β(TGF-β)尤其TGF-β1的增加是有益的状况的方法。更具体地，本专利技术提供了神经变性状况的治疗，尤其诸如脱髓鞘病，如多发性硬化、阿尔茨海默氏病和帕金森病和与头部创伤、中风和颅内出血相关的变性后遗症的治疗，借此例如通过髓鞘再生可以从受损的状况改善或者恢复神经元功能。还提供了包含不饱和脂肪酸部分的已知和新化合物的新用途，用于生产能够有效治疗此类状况的药物，更具体地关于神经系统功能恢复能够实现以前未达到的成功水平的药物。本专利技术人的共同待决的未公布的专利申请PCT/GB04/002089(本文引用作为参考)涉及植物和真菌油用于治疗神经变性疾病的用途。这些油在它们的脂类的sn-2位具有高百分比的必需脂肪酸γ-亚麻酸(GLA)，通常是油的总sn-2脂肪酸的40％以上。文献中详细报导n-3和n-6不饱和模式的必需脂肪酸(EFA)在多种人类生理疾病(包括自身免疫病)中是有益的(WO 02/02105)。Harbige(1998)Proc.Nut.Soc.57，555-562综述了在自身免疫病状态中膳食补加n-3和n-6酸，尤其提到富含γ-亚麻酸(GLA)和/或亚油酸(LA)的油的好处的证据。Bates等人注意到早在1957年就已经提到包含亚油酸和γ-亚麻酸残基的油脂在治疗炎症和自身免疫病中可能更有效，但是发现施用3g油/天(Naudicelle月见草油7∶1 LA∶GLA)的复发患者在试验中病情比对照更严重。尽管MS的病因仍然未知，但是研究已经表明MS患者比正常个体具有更高的神经-抗原自身反应性T细胞水平。这些T细胞尤其与髓磷脂碱性蛋白(MBP)和髓磷脂少突胶质细胞糖蛋白(MOG)反应并且与健康对照相比处于增加的活化状态。MS中的轴突损伤，例如，慢性炎症、脱髓鞘和胶质细胞增生(astrogliosis)的实际过程是复杂的，但是认为白质炎症和脱髓鞘决定疾病严重性，而最近研究表明MS中的轴突损伤在该疾病的早期就开始并且造成残疾(De Stefano等人，2001)。实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)是用于MS的免疫介导效应的最常用的动物模型。在豚鼠中的研究已经表明亚油酸部分地抑制EAE的发病率和严重性(Meade等人(1978))。(Harbige等人(1995)，1997b)阐明了亚油酸和γ-亚麻酸对EAE的临床和组织病理学表现的疾病修饰效果。取决于剂量，γ-亚麻酸在急性大鼠EAE中是完全保护的，而亚油酸对临床严重性具有剂量依赖性作用，但是不消除该作用。尽管存在这些实验发现，但是认识到人类疾病，多发性硬化，是高度复杂的并且可以通过T细胞和其他免疫应答因子的活性加重和减轻。基于仅用亚油酸得到的结果，认为n-6脂肪酸促进自身免疫和炎性疾病。已经证明在离体γ-亚麻酸喂饲的小鼠中TGF-β1和PGE2产生非特异增加。已经报导TGF-β1在急性和复发的EAE中起保护作用((Racke等人(1993)；Santambrogio等人(1993))，并且PG抑制剂如吲哚美辛增加，并从而使得所述疾病恶化(Ovadia &Paterson(1982))。细胞因子涉及MS的发病机理，许多研究表明对髓鞘有毒性的炎性细胞因子(TNF-α、IL-1β和IFN-γ)的增加与该疾病的复发期一致。相反地，消炎和免疫抑制性细胞因子转化生长因子-β1(TGF-β1)的水平似乎在复发期减小并随着患者疾病减轻而增加。从而，生物活性TGF-β1和促炎性TNF-α、IL-1β和IFN-γ之间的平衡似乎在MS复发-缓解期间失调。在从EAE的天然恢复期期间，TGF-β1分泌性T细胞抑制EAE效应细胞，TGF-β1在CNS中表达并且在EAE中口-耐受性-诱导的保护中表达，TGF-β和PGE2在脑中表达(Karpus & Swanborg(1991)；Khoury等人(1992))。Harbige(1998)推断饮食γ-亚麻酸对EAE的效果通过包括TGF-β1的类Th3机制介导并且可能通过超氧化物歧化酶抗氧化活性介导。琉璃苣油(每100％脂肪酸含量通常20-23％γ-亚麻酸和34-40％亚油酸)和爪哇毛霉菌(Mucor javanicus)真菌油(见附图说明图1)已经被证明在用于鉴定MS候选者的EAE动物模型中有效，而从来没有在人类疾病中被证明显著有效。含有低水平γ-亚麻酸的富含高水平亚油酸的油(EPO亚油酸∶γ-亚麻酸7∶1)部分抑制大鼠中EAE的发病率和严重性(Mertin& Stackpoole，1978)，而Bates的上面涉及的Naudicelle研究导致患者恶化。尽管多发性硬化患者在过去大约30年里使用琉璃苣油和其他含有GLA/LA的油，如月见草油，但是多数患者不能从该疾病恢复，没有表现显著改善，潜在的疾病持续发展直到死亡。已经提出使用特别是富含γ-亚麻酸和亚油酸的琉璃苣油作为提供多发性硬化中的免疫抑制的方法(US 4,058,594)。关键的是，所建议的剂量为每天2.4g油，并且没有提供功效的实际证据。该剂量比在PCT/GB04/002089研究中发现的在人体内无效的低5g/天剂量低得多。还表明其他更引人注目的免疫抑制剂治疗，包括T细胞耗竭剂和调节剂如环膦酰胺在EAE模型中也有效，当这些用于人多发性硬化症中时，虽然症状得到改善，但是潜在的疾病继续恶化。T细胞实际上在人体产生有益的细胞因子，如TGF-β1，以及有害的细胞因子。Institute of Neurology，UK的David Baker在英国多发性硬化协会(UK MS Society)在2004年5月10日UK MS Frontiers会议上以标题为“Everything stops EAE，nothing stops MS”的文章总结了在EAE和MS中有效之间的差异。已清楚仅免疫抑制不能治愈MS。这是几乎确定的，因为除了自身免疫病，MS患者中根本的代谢失调导致膜异常、细胞因子失调和随后的免疫攻击和病变。尽管在复发-缓解疾病中患者进入症状缓解阶段，但是潜在的脱髓鞘却持续进行。MS的“金标准(gold standard)”治疗仍然是干扰素，如用β-Avonex、Rebif和其他干扰素制剂。该金标准治疗仅解决一些，例如，30％患者的需要并且甚至在这些患者中，症状改善也限于减小的复发严重性。尽管在一定比例的患者中症状可以减轻，但是由于潜在的变性，该疾病倾向于进一步发展到残疾和死亡。在他们的还未公布的PCT/GB04/002089研究中，本专利技术人已经令人惊奇地确定用含有高水平sn-2γ-亚麻酸(在sn-2＞40％残基是γ-亚麻酸)和适宜的伴随脂肪酸含量的甘油三酯油的“高剂量”治疗，可以实现MS的几乎所有症状显著水平的改善，该方法优于当前的金标准治疗提供的改善。考虑到以前用其他含有γ-亚麻酸的制剂而没有取得成功，如Naudicelle研究，该成功尤其令人惊奇。PCT/GB04/002089研究证明在18个月期间内，服用高剂量(15g/天)所选高sn-2γ-亚麻酸琉璃苣油的患者显示出EDSS得分的重要(p＜0.001)而明显的改善、复发率减小、肌痉挛状态和疼痛感觉症状的症状减轻，和认知功能的本文档来自技高网...

【技术保护点】
治疗需要神经变性疾病治疗的患者的方法，其包括对该患者施用治疗有效剂量的结构明确的脂类甘油酯，该甘油酯包含用一种或多种脂肪酸部分进行酯化的甘油部分，特征是所述脂类在ｓｎ－２位具有选自γ－亚麻酸、二高－γ－亚麻酸和花生四烯酸的脂肪酸部分。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】GB 2003-8-18 0319358.8;GB 2004-5-14 0410846.01.治疗需要神经变性疾病治疗的患者的方法，其包括对该患者施用治疗有效剂量的结构明确的脂类甘油酯，该甘油酯包含用一种或多种脂肪酸部分进行酯化的甘油部分，特征是所述脂类在sn-2位具有选自γ-亚麻酸、二高-γ-亚麻酸和花生四烯酸的脂肪酸部分。2.权利要求1的方法，其中所述神经变性疾病涉及脱髓鞘作用。3.权利要求1的方法，其中所述治疗特异阻止潜在的神经变性和恢复神经元功能。4.权利要求1的方法，其关于γ-亚麻酸、二高-γ-亚麻酸和花生四烯酸脂类的含量正常化神经元膜组成。5.权利要求1的方法，其如从外周血单核细胞释放的自发释放所测量的，恢复健康TGF-β1/TNFα比。6.权利要求1的方法，其中所述疾病是多发性硬化。7.权利要求1的方法，其中所述疾病是复发缓解型多发性硬化、原发进行性多发性硬化和慢性进行性多发性硬化。8.权利要求1的方法，其中所述疾病是多发性硬化并且如通过一次或多次MRI扫描、CAT扫描或者通过EDSS得分所测量的，所述治疗部分或完全恢复神经元功能或者神经元完整性。9.权利要求1的方法，其中所述治疗是中风、头部创伤和颅内出血后的大脑损伤、阿尔茨海默氏病或者帕金森病的治疗，其中所述疾病中存在脱髓鞘或神经元损伤。10.权利要求1的方法，其中以足够保持或者升高患者中TGF-β1水平到治疗水平的持续时间和剂量施用所述脂类。11.权利要求1的方法，其中以一定的持续时间和剂量施用所述脂类，所述持续时间和剂量足够保持或者升高患者中TGF-β1水平，使得每天施用18个月后从患者血液分离的外周血单核细胞自发释放的TGF-β1/TNF-α比为0.4到3.0，至少0.5，更优选至少0.75，最优选至少1。12.权利要求11的方法，其中剂量为每天施用18个月后在从患者血液分离的PBMC中产生至少为0.75的TGF-β1/IL-1β比。13.权利要求1的方法，其中所施用的脂类的量为每天0.5到30g，通常3到5g。14.权利要求1的方法，其中所述脂类是甘油一酯、甘油二酯或甘油三酯，其含有至少一种sn-2γ-亚麻酸、二高-γ-亚麻酸或花生四烯酸部分，所述脂类具有通式I 式I其中R1和R3独立地选自氢和酰基，R2选自γ-亚麻酸、二高-γ-亚麻酸和花生四烯酸残基，R2的羰基碳原子连接到甘油部分的氧上。15.权利要求1的方法，其中R1和R3是式-CO-(CH2)n-CH3的饱和的脂肪酸部分，其中n为选自1到22的整数。16.权利要求15的方法，其中R1和R3相同并且n是5到12的整数。17.权利要求16的方法，其中n是6到10的整数。18.权利要求14的方法，其中R1和R3是选自必需脂肪酸或者人体可代谢的生理上可接受的脂肪酸。19.权利要求14的方法，其中R1、R2和R3都相同并且选自γ-亚麻酸、二高-γ-亚麻酸和花生四烯酸残基。20.药物组合物，其特征是它包含结构明确的脂类甘油酯，该甘油酯包含用一种或多种脂肪酸部分进行酯化的甘油部分，特征是所述脂类在sn-2位具有选自γ-亚麻酸、二高-γ-亚麻酸的脂肪酸部...

【专利技术属性】
技术研发人员：LS哈比格，MJ利奇，M夏里夫，P巴拉克罗夫，
申请(专利权)人：英国技术集团国际有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]