用于治疗神经变性的方法技术

Ｎ－（２，６－二甲基苯基）－２－（２－氧代－１－吡咯烷基）乙酰胺用于制备药物、特别是含有它作为活性成分用于治疗神经变性、特别是中风后的人类患者的药物组合物。在中风后早期给药奈非西坦的药物组合物可以改善中风后患者的日常活动能力并使其恢复，或者至少是促进其恢复。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及环状γ-氨基丁酸(GABA)衍生物，即N-(2，6-二甲基苯基)-2-(2-氧代-1-吡咯烷基)乙酰胺在制备用于治疗神经变性、特别是中风后的神经变性、用于改善中风后的日常生活能力(ADL)或用于恢复或至少是促进中风后患者的恢复的药物中的用途。本专利技术涉及含有N-(2，6-二甲基苯基)-2-(2-氧代-1-吡咯烷基)乙酰胺作为活性成分的新的抗神经变性药物组合物。
技术介绍
已知除神经病学的运动和感觉检查外，一种在中风后患者中评估体格缺陷的方法是根据评估等级例如John Hopkins机能目录(JHFI)或类似的评估等级来定量日常活动能力(ADL)的缺陷，该方法测定患者完成普通操作、特别是保持坐或站立姿势、行走、洗涤、穿衣、脱衣服、进餐、沐浴或上厕所的能力。Robert G.Robinson“中风的临床神经精神病学”，1998，剑桥大学出版社，143、222-225和292-293页举例说明了中风后ADL的评估、损伤以及恢复的需要。抑郁症是与中风有关的主要病症，在抑郁症的严重程度和ADL损伤的严重程度之间存在相互关系。为了改善ADL的损伤并由此改善中风后的恢复，主要用抗抑郁药对患者进行治疗，根据以上引用的文献，除了所述的抗抑郁治疗外，还没有记载的可促进完全性脑中风的身体或认知力恢复的药物治疗(Robert G.Robinson，上述引用文中第293页)。环状GABA衍生物、特别是2-氧代吡咯烷衍生物，是在用于改善记忆力和注意力的药物组合物中广泛使用的化合物，是已知的改善记忆和促进智力的药物。该类型的典型药物包括2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺(吡拉西坦)、1-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-吡咯烷酮(茴拉西坦)和4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺(奥拉西坦)。已知(BE 883791-US 4341790)2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的酰苯胺具有中枢血管活性和镇静特性，并且能够调节代谢和抑制血小板凝集。因此，相信所述化合物可用于治疗脑局部缺血或萎缩性疾病、脑灌注疾病、脑萎缩危象以及脑衰老过程。据报道，在这些2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的酰苯胺化合物中，下式(A)所示的2，6-二甲基酰苯胺，即N-(2，6-二甲基苯基)-2-(2-氧代-1-吡咯烷基)乙酰胺(以下称为奈非西坦)可以在血氧水平降低时有效地延长存活时间并能有效地减轻由于脑病所引起的记忆力下降。 文献中广泛公开了(参见，例如E.Ohtomo等，J.Clin.Exp.Med.Suppl.，1994，170/9，777-816)奈非西坦在改善与脑血管疾病例如中风(脑梗塞或脑出血)有关精神病学疾病中的用途，如BE 883791中所述，该活性是由于奈非西坦对脑灌注的作用所引起的。已知(K.Hirata等，Brain Topography 1996，8/3，279-284)奈非西坦可以作为脑代谢促进剂来改善中风患者的心理功能损伤，因此证实了BE 883791中所提出的该化合物的代谢调节特性。但是，Hirata等认为心理功能试验的改善并不显著。此外，已知(US 5886023)奈非西坦可以改善脑血管或由于心理功能衰退所引起的早老性痴呆的症状。所有这些文献均表明，奈非西坦在损伤的心理功能的对症治疗中的效力是由于其改善脑灌注的能力或其代谢调节特性。在中风后经常可以观察到精神病症状以及认知力的受损，这会对患者以及护理人员产生消极影响。在上述Ohtomo等的文章中，在中风(脑梗塞或脑出血)后分别施用奈非西坦和安慰剂的两组患者中进行的临床研究的总结果表明，该化合物可以改善精神病症状，但就日常生活能力而言，在两组之间没有显著性的差异。因此，根据这些结果，似乎奈非西坦在改善中风后患者的日常生活能力障碍上是无效的。在该适应症中的积极作用可以提示治疗性地使用药物来从中风中恢复，或者至少是促进从中风的恢复。本专利技术的公开现已出人意料地发现，如果在事件后的早期或者最多在中风后的最初6个月内向患有中风后遗症的患者施用奈非西坦，可以观察到日常生活能力障碍的显著改善。更具体地讲，现已发现奈非西坦可以促进中风后患者的恢复，条件是将所述奈非西坦在事件后的早期或者最多在所述事件后的最初6个月内进行给药。此外，还出人意料地发现了奈非西坦具有显著的神经营养活性，可以使损伤的神经元再生，因此可以对抗神经变性，并且当神经变性是由中风(脑梗塞或脑出血)引起时，奈非西坦特别有效。因此，本专利技术的目的是提供奈非西坦在制备用于治疗神经变性的药物中的用途。奈非西坦作用于神经变性从而使得从中风恢复或者至少是促进从中风的恢复的作用机制还不清楚，因为奈非西坦没有可预期的并且已知与该作用有关的已知生物化学活性，例如对5HT1-A受体的拮抗作用或对AMPA敏感型谷氨酸盐受体(AMPA是指α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸)的正性调节。奈非西坦的神经营养、特别是抗神经变性特性是在显著改善日常活动能力的临床证据的基础上推断出的，并得到了生物化学和动物试验的证实。因此，本专利技术的另一个目的是提供奈非西坦在制备用于在中风后的患者中改善日常活动能力(ADL)的药物中的用途。治疗包括向患者给药有效剂量的奈非西坦，所述给药在中风后的最初6个月内开始。为了显示最佳的活性，应将奈非西坦在早期或者至少是尽可能早地给药，最好是在中风后的3个月内、优选一个月内给药。可将奈非西坦以各种方式给药以达到所需的效果，例如在中风后的患者中改善ADL或用于恢复或至少是促进中风后患者的恢复。可将化合物单独或以含有药理学有效量的活性成分奈非西坦和可药用载体的药物组合物的形式向需要治疗的患者给药，优选口服给药。奈非西坦的口服给药量可以改变，并且可以根据医师的处方采用任何有效量。通常，根据患者以及给药方式，化合物的口服给药量可以在宽的范围内改变以提供约1mg/kg至约20mg/kg、通常为1.5mg/kg至15mg/kg患者体重的剂量。口服药物组合物中奈非西坦的单位剂量可以含有例如约50mg至约1200mg、通常约100至600mg的化合物，并且可以每天给药1至4次。在用安慰剂作为对照的临床试验中发现了奈非西坦改善中风后患者ADL的活性。在事件发生后的6个月内将该化合物向32位中风后的患者给药，并同时向27位患者给药安慰剂。对两组患者随访至少8周，并在第4周结束时和第8周结束时在症状水平上测定日常活动能力。用奈非西坦治疗的患者显示中等程度或明显的改善，而用安慰剂治疗的患者中没有患者显示出改善。在上述59位患者中，在中风后的3个月内有19位患者接受了奈非西坦，有10位患者接受了安慰剂。约70％用奈非西坦治疗的患者显示出了中等程度或明显的改善，而接受安慰剂的患者中没有观察到改善。差异是显著的(p＝0.035，x2试验)。因此，与文献中教导的不同，我们发现当在中风后的早期给药时，奈非西坦具有出人意料并且独特的显示良好活性的特性。根据该研究的结果，在中风后的早期用奈非西坦治疗可以客观地改善从中风的恢复，其表现为在用奈非西坦治疗的患者中，不仅可以改善精神病症状例如情绪障碍和自发动作的减少，而且可以以高百分比显著地改善智力障碍，而在用安慰剂治疗的患者中则没有观察到改善。此外，奈非西坦还可以出人意料地改善神经病学症状和尿失禁。因此，当将奈非西坦在事件后的早本文档来自技高网...

【技术保护点】
奈非西坦在制备用于治疗神经病变的药物中的用途。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：大友英一，高须良之，
申请(专利权)人：第一制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]