治疗神经变性疾病的噻二唑衍生物制造技术

本发明专利技术提供用于治疗α－突触核蛋白病的特异性取代的１，２，４－噻二唑衍生物，所述α－突触核蛋白病例如帕金森病、弥漫性Ｌｅｗｙ体疾病、外伤性脑损伤、肌萎缩侧索硬化、尼－皮二氏病、哈－斯二氏综合征、唐氏综合征、神经轴性营养不良、多系统萎缩症和阿尔茨海默病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及用于治疗特征在于的细胞毒性a-突触核蛋白淀粉样蛋白形成 的某些神经学疾病的新噻二唑衍生物。本专利技术还涉及通过给予药物组合物治疗 或预防这种神经学疾病的方法，该组合物包含含量能减轻或防止a-突触核蛋白 的细胞毒特性的一种或多种噻二唑衍生物。本专利技术还涉及制备新噻二唑衍生物 的方法以及用于所述制备的某些类型的中间体。
技术介绍
a-突触核蛋白是神经元蛋白，其最初与斑胸草雀发声学习(Zebra finch songleaming)期间的神经元可塑性有关。虽然目前其在分子水平的作用还很不清楚， 但看来其具有脂双层(或膜)以及对于保留神经递质载体正确转运至神经元轴突末稍至关重要的结合特性，而估计这种正确转运能确保突触处正确的信号转 导。除了在脑细胞中的生理作用，人a-突触核蛋白还具有导致多种神经变性疾 病的病理学特征，所述疾病包括帕金森病、弥漫性Lewy体疾病、外伤性脑 损伤、肌萎縮侧索硬化、尼-皮二氏病、哈-斯二氏综合征、唐氏综合征、神经 轴性营养不良、多系统萎縮症和阿尔茨海默病。这些神经学疾病的特征在于在 神经元细胞内通常有(x-突触核蛋白聚合物或凝聚物存在，虽然在阿尔茨海默病 的情况中，a-突触核蛋白(或其蛋白酶解片段)构成了胞外淀粉样蛋白P-斑块的 非淀粉样蛋白组分。据信，(x-突触核蛋白的淀粉样蛋白形成特性破坏了细胞完 整性，从而导致受影响的神经元机能失调或死亡，进而造成认知和/或肌肉运动 (能力)降低，例如患该疾病的患者中所见的。目前，(x-突触核蛋白的凝聚作用 很不清楚，但其很可能构成了多步过程，其中先形成(x-突触核蛋白单体的可溶 性原纤维，再自聚合成不可溶的凝聚物。形成聚合倾向性高的a-突触核蛋白单 体的交错构型(altemative conformation)触发了自缔合。利用神经元细胞系或全 细胞的几项研究显示形成活性氧簇(reactive oxygen species)(下文简写为ROS) 看来刺激了有毒a-突触核蛋白淀粉样蛋白形成。例如，现已公认百草枯(刺激 细胞内ROS形成的药剂)是ot-突触核蛋白凝聚的刺激剂。与动物中相似，据信 人体接触百草枯能诱导突触核蛋白包涵体形成，随后造成神经变性，特别是多 巴胺能神经元。多巴胺能神经元看来特别敏感，因为并发的多巴胺代谢一方面 可造成明显的氧化应力负载，但在另一方面可通过多巴胺(或其代谢衍生物)导 致高度毒性的原纤维a-突触核蛋白物质的动力学稳定作用。帕金森病的特征在 于多巴胺能黑质细胞的选择性丧失，因此用百草枯治疗动物(或神经元细胞)是 研究突触核蛋白病(sy皿cleopathy)，特别是帕金森病的广为接受实验方案。除了 ROS，现已将(x-突触核蛋白基因编码区中的突变鉴定为造成早期疾 病发作的自聚合刺激因素，例如受这种突变影响的家族中所见的。最后，a-突 触核蛋白表达增加还促进早期疾病发作，其证据是一些个体的基因组中ct-突触 核蛋白基因的两倍化和三倍化。目前，ct-突触核蛋白自缔合触发细胞退化的分 子机制在很大程度上还未知。虽然，有人推测不可溶凝聚物影响了细胞完整性， 但最近有人提示凝聚过程中与成熟不可溶纤维相反的可溶性原纤维中间体对 细胞特别有毒性，所述不可溶纤维可能是惰性终产物或者甚至可能用作其它有 害的可溶性物质的细胞保护库。因此，试图抑制不可溶凝聚物形成的治疗可能 在理论上就错了，甚至可能促进疾病进程。虽然病理学a-突触核蛋白突变的鉴定明确揭示了多种神经变性疾病的致 病因素，但目前尚没有确保能抑制毒性a-突触核蛋白淀粉样蛋白形成的治疗。 目前只有帕金森病的症状性治疗，其目标是，例如提高多巴胺水平以补充其因 多巴胺能神经元变性导致的水平降低，例如通过给予L-DOPA或多巴胺分解抑 制剂。虽然这些治疗在一定程度上抑制了疾病症状，但它们只是暂时有效，肯 定不能减缓神经元变性。因此，本领域需要设计靶向ct-突触核蛋白相关病状的潜在分子机制的新治 疗药物，从而能减少神经元细胞死亡和/或变性。WO 99/51584披露了作为质子泵H+/K+-ATP酶抑制剂的5-哌嗪基-1，2,4-噻二唑，因此其可用于治疗消化性溃疡。然而，没有提示说这些化合物可用于 预防或治疗神经变性疾病。专利技术概述本专利技术涉及显示能有效抵消或抑制a-突触核蛋白的毒性特性的一类1,2,4-噻二唑衍生物。因此，将这些化合物给予患有特征在于毒性a-突触核蛋白淀粉 样蛋白形成的神经变性疾病的患者构成了有效的治疗性和/或预防性治疗方法。第一方面，本专利技术提供如权利要求1的结构式所示的一类新1,2，4-噻二唑 衍生物，这些衍生物能抑制或显著降低a-突触核蛋白触发的神经元细胞完整性 丧失。在第二方面，本专利技术提供这些化合物作为药物的应用，更具体地说，是 在治疗a-突触核蛋白病中的应用。在该方面，本专利技术还提供包含有效量的一种 或多种所述1，2，4-噻二唑衍生物的药物组合物，所述组合物可用于预防和/或治 疗a-突触核蛋白病，例如但不限于帕金森病、弥漫性Lewy体疾病、多系统 萎缩症和阿尔茨海默病。因此，本专利技术还涉及本专利技术的1,2,4-噻二唑衍生物在 制备用于治疗和/或预防a-突触核蛋白病，例如但不限于帕金森病、弥漫性Lewy 体疾病、多系统萎縮症和阿尔茨海默病的药物中的应用。在第三方面，本专利技术 提供步骤数有限并且从可市售购得的材料或其易于获得的类似物开始制备这 种新1,2,4-噻二唑衍生物的方法。定义除非另有表述，就本文所用的取代基而言，术语"d.4烷基"表示具有1-4 个碳原子、直链和支链的饱和非环状烃单价基团，例如甲基、乙基、丙基、正 丁基、l-甲基乙基(异丙基)、2-甲基丙基(异丁基)和l,l-二甲基乙基(叔丁基)。 类似地，术语"CL6烷基"指具有l-6个碳原子的这种基团，包括2-甲基丁基、 正戊基、二甲基丙基、正己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基等。除非另有表述，就本文所用的连接基团而言，术语"Q.6亚烷基"表示对应 于上述定义的CL6烷基的二价烃基团，例如亚甲基、二(亚甲基)、三(亚甲基)、 四亚甲基、六亚甲基等。除非另有表述，就本文所用的取代基而言，术语"<:3.6环烷基"表示具有3-6 个碳原子的单环或多环饱和烃单价基团，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己 基等。除非另有表述，就本文所用的取代基而言，术语"芳基"指定为具有6至最多30个碳原子的任何单环或多环芳族单价烃基团，例如但不限于苯基、萘 基、蒽基、phenantracyl、荧蒽基、窟基、芘基、联苯基(biphenylyl)、三联苯基、 茜基、茚基、联苯基(biphenyl)、 indacenyl、苯并环丁烯基、苯并环辛烯基等， 包括稠合的苯并-(:4.8环烷基，例如茚满基、四氢萘基(tetrahydronaphtyl)、芴基 等，所述基团均可任选被独立选自下组的一个或多个取代基取代卤素、氨基、 三氟甲基、羟基、巯基和硝基，例如4-氟苯基、4-氯苯基、3，4-二氯苯基、4-氰基苯基、2,6-二氯苯基、2-氟苯基、3-氯苯基、3,5-二氯苯基等。除非另有表述，就本文所用的取代基而言，术语"CM烷氧基"、"CL6烷氧 基"和"芳基氧基"指CL4烷基、d-6烷基或芳基(各如本文所定义)的碳原子分别通过单键本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的结构式（Ａ）所示的１，２，４－噻二唑衍生物或其立体异构体或溶剂合物，或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂　＊＊＊　（Ａ）　式中结构式（Ａ’）所示的二价基团　＊＊＊　（Ａ’）　包括任选单取代的或多取代的、饱和或部分不饱和的杂环，所述杂环中具有至少两个氮原子和总共５－７个原子，并且式中：　－Ｒ↓［６］是独立选自氧代或Ｃ↓［１－４］烷基的取代基；　－ｎ选自：０、１、２和３；　－Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］、Ｒ↓［４］和Ｒ↓［５］各自独立选自：氢、Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［１－４］烷氧基、芳基、芳基氧基、芳基－Ｃ↓［１－４］烷氧基、杂芳基氧基、苯磺酸基、氨基、羟基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基和卤素，或者选自Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］、Ｒ↓［４］或Ｒ↓［５］的任何两个毗邻取代基与和它们相连的苯环碳原子一起形成与所述苯环稠合并具有５－７个环成员的饱和或不饱和环，所述饱和或不饱和环任选包含一个或两个氧原子并任选被一个或多个卤素原子取代；　－Ｒ↓［７］、Ｒ↓［８］、Ｒ↓［９］、Ｒ↓［１０］和Ｒ↓［１１］各自独立选自：氢、Ｃ↓［１－１０］烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、芳基、羟基、乙酰基、硝基、三氟甲基和卤素；或者选自Ｒ↓［７］、Ｒ↓［８］、Ｒ↓［９］、Ｒ↓［１０］或Ｒ↓［１１］的任何两个毗邻取代基与和它们相连的苯环碳原子一起形成与所述苯环稠合并具有５－７个环成员的饱和或不饱和环，所述饱和或不饱和环任选包含一个或两个独立选自氧、硫或氮的杂原子；所述Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、芳基或稠环各自任选被一个或多个卤素原子取代；　－Ｒ↓［１２］和Ｒ↓［１３］各自独立选自：氢、Ｃ↓［１－６］烷基、芳基－Ｃ↓［１－４］烷基、芳基和含Ｎ杂环，或者Ｒ↓［１２］和Ｒ↓［１３］一起形成Ｃ↓［３－６］环烷基或杂环基团；和　－Ｘ是选自以下的连接部分：单键；－Ｃ（＝Ｏ）－；－Ｓ（＝Ｏ）↓［２］－；在主链中包含１－６个原子的二价饱和或不饱和非环烃基团，主链中所述原子各自独立选自：碳、氮和硫，主链中所述碳原子各自任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代：氧代、硫代、Ｃ↓［１－４］烷基和卤素，前提是所述二价饱和或不饱和非环烃基团的主链中杂原子的数目是０、１或２；以及二价饱和或不饱和杂环基团，所述杂环基团中包含２－６个碳原子和１－３个独立选自氧、硫或氮的杂原子；或者Ｘ与Ｒ↓［...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：G格利菲恩，KME库佩特，HR杜哈梅尔，S韦尔，E戈姆，N范达默，I范德奥韦尔，M洛克斯，T范多伦，T迪克吕，
申请(专利权)人：瑞敏德股份有限公司，
类型：发明
国别省市：BE[比利时]