用于治疗癫痫、神经变性病症和其他CNS病症的化合物制造技术

本发明专利技术涉及式(I)的化合物或其互变异构体，其中R

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗癫痫、神经变性病症和其他CNS病症的化合物专利
本专利技术涉及新型化合物和用作预防或治疗癫痫、神经变性病症和其他CNS病症的药剂的新型化合物。本专利技术还涉及所述化合物在制造用于治疗癫痫的药剂方面的用途。本专利技术还涉及制备所述新型化合物的方法。专利技术背景癫痫是一种神经病症，其中受影响的患者容易发生癫痫发作，发作程度可在不受控制的抽动至不易觉察的瞬间意识丧失间变化。癫痫的患病率约1％，与社会经济状况、年龄或性别无关。癫痫(癫痫发生)的潜在病因是异质性的，并且包括遗传和非遗传风险因素(例如中风或感染)。发生该病症的一个潜在机制涉及电压门控钙通道(VGCC)活性升高，导致神经递质释放增加、Ca2+稳态失衡和神经元活动过度，这可能至少部分是癫痫发作、TAU-磷酰化和后续神经元变性以及神经元死亡的基础。TAU是一种胞内蛋白质，具有结合并因此稳定和限定微管结构与功能的能力。除这种生理功能外，TAU还在特征为不溶性TAU聚集体或聚合物(它们是通过TAU单体的自聚合形成)的病症中起直接作用。TAU聚集中涉及的精确分子机制尚不清楚，但似乎涉及TAU在构象上的(部分)变性或错折叠，具有很强的自组织成更高级结构的倾向。TAU聚集的一个重要方面是它的固有细胞毒性，其使细胞完整性降低或甚至引起细胞死亡。疾病中毒性TAU聚集的一个重要方面是TAU蛋白质的某些氨基酸残基的过磷酸化。TAU的过磷酸化似乎促进了细胞毒性聚集过程。一些直接或间接参与TAU过磷酸化的激酶是有丝分裂原激活的激酶ERK1和/或ERK2。胞内Ca2+是ERK1和/或ERK2活性激活的重要触发剂，通过这种方式Ca2+可以提高毒性TAU聚集。虽然目前癫痫的治疗选项仍然很多，但约30％的患者群体对治疗有抗性，说明有巨大的医疗需求。此外，当前AED(抗癫痫药物)具有副作用，例如认知能力受损，这对所治疗患者的生活质量具有很大的不良影响。最后，当前的治疗仅针对症状，不会延迟或终止初次发作后的癫痫发生或神经元变性。因此，在本领域中需要设计改进的、更有效的药物，用于针对潜在分子机制癫痫的治疗性治疗，尤其是具有神经保护特性和/或不损害认知能力的降低神经元过度活跃的治疗。
技术实现思路
本专利技术的第一个方面提供了式(I)的化合物或其互变异构体，其中，-R1选自由氢、F、Cl和Br组成的组；-R2选自由氢、F、Cl和Br组成的组；-R3选自由氢、F、Cl和Br组成的组；-R4选自由氢、F、Cl和Br组成的组；-R5选自由氢、F、Cl和Br组成的组；条件是R1、R2、R3、R4或R5中的至少一个不是氢；条件是所述式(I)化合物不是N-[2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-5-[(3-氟苯基)甲基]异噁唑-3-羧酰胺，或其溶剂化物、水合物、盐或前药。根据第二个方面，本专利技术还涵盖一种药物组合物，其包含一种或多种药物赋形剂和治疗有效量的根据本专利技术第一个方面的化合物或其盐。根据第三个方面，本专利技术还涵盖根据本专利技术第一个方面的化合物或其溶剂化物、水合物、盐或前药，或者根据本专利技术第二个专利技术的药物组合物，其用作药剂。根据第四个专利技术，本专利技术还涵盖根据本专利技术第一个方面的化合物或其溶剂化物、水合物、盐或前药，或者根据本专利技术第二个方面的药物组合物，其用作预防和/或治疗癫痫、神经变性病症、疼痛障碍、焦虑障碍、抑郁、双相障碍、精神病、药物戒断、烟草戒断、记忆丧失、痴呆、精神分裂症、恐慌的药物。根据第五个方面，本专利技术还涵盖根据本专利技术第一个方面的化合物或其溶剂化物、水合物、盐或前药，或者根据本专利技术第二个方面的药物组合物，其用作预防和/或治疗癫痫、帕金森病、阿尔茨海默病、播散性路易体病、肌萎缩侧索硬化、尼曼-匹克病、Hallervorden-Spatz综合征、唐氏综合征、神经轴性营养不良、多系统萎缩、亨廷顿病、额颞叶变性(FTLD)、多系统萎缩、囊性纤维化、克-雅氏病的药物。现在，将对本专利技术作进一步描述。在以下段落中，更详细地限定了本专利技术的不同方面。如此限定的每个方面均可与任何其他一个方面或多个方面组合，除非有明确的相反说明。特别地，指示为优选或有优势的任何特征均可以与指示为优选或有优势的任何其他一个特征或多个特征相组合。独立和从属权利要求阐述了本专利技术的特定特征和优选特征。从属权利要求的特征可以在适当的时候与独立权利要求或其他从属权利要求的特征相组合。附图说明本专利技术的具体实施方案的附图的以下描述本质上仅仅是示例性的，并非旨在限制本教导、其应用或用途。图1第A部分是绘制出在全反式视黄酸(RA)存在和不存在的情况下由M17-TAUP301L细胞(P301LTAU)和M17-3.1细胞(载体)中的每一者渗漏到培养基中的LDH百分率的图表。第B部分是绘制出在视黄酸(RA)存在和不存在的情况下M17-TAUP301L细胞中的胞质钙相对水平的图表。****表示p＜0.0001。图2是绘制出在RA存在下由M17-TAUP301L细胞渗漏到培养基中的LDH活性百分比随着添加到细胞中的伊拉地平(isradepine)浓度的变化的图表。图3是绘制出在媒介物或625nM示例性化合物6的存在下用视黄酸攻击后，M17-TAUP301L细胞中的胞质钙相对水平的图表。***表示p＜0.001。图4示出了绘制出在媒介物或示例性化合物6的存在下用淀粉样蛋白来源的扩散性配体(ADDL)攻击后活初级神经元相对数量的图表。*表示p＜0.05，**表示p＜0.01。图5是绘制出在媒介物或示例性化合物6的存在下用45mMKCl去极化后初级神经元中的胞质Ca2+水平的图表。****表示p＜0.0001。图6是绘制出通过对来自用媒介物或用示例性化合物6治疗的转基因APP小鼠的脑提取物进行蛋白质印迹而确定的病理性磷酸化TAU物质的量化值的图表。该图表描述了平均归一化TAU信号±SEM。**表示相对于经媒介物治疗的动物而言，p＜0.01。TAU信号是用针对以下物质的抗体得到的：(A)AT8p-TAU，表明该抗体识别在丝氨酸202和苏氨酸205上磷酸化的p-TAU(B)AD2p-TAU，表明该抗体识别在丝氨酸396和404上磷酸化的p-TAU(C)T231上的磷酸化TAU(D)S262上的磷酸化TAU。图7示出了用示例性化合物6治疗的转基因APP小鼠的Morris水迷宫试验的结果。(A)示出了训练阶段中的搜索路径长度。P-值指的是用示例性化合物6治疗转基因APP小鼠与用媒介物治疗转基因APP小鼠相比较。第B部分示出了探索试验的穿环指数(穿过假想平台区域的相对频率)。**表示p＜0.01.图8是绘制出野生型小鼠和tgAPP小鼠的神经元放电率随示例性化合物6的电刺激(步长强度(pA))的变化的图表。*和****分别表示野生型APP小鼠与转基因APP小鼠相比，p＜0.05和p＜0.0001。#表示用媒介物治疗的转基因APP本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(I)的化合物或其互变异构体，/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170511 EP 17170674.01.一种式(I)的化合物或其互变异构体，



其中，
-R1选自由氢、F、Cl和Br组成的组；
-R2选自由氢、F、Cl和Br组成的组；
-R3选自由氢、F、Cl和Br组成的组；
-R4选自由氢、F、Cl和Br组成的组；
-R5选自由氢、F、Cl和Br组成的组；
条件是R1、R2、R3、R4或R5中的至少一个不是氢；
条件是所述式(I)化合物不是N-[2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-5-[(3-氟苯基)甲基]异噁唑-3-羧酰胺，
或其溶剂化物、水合物、盐或前药。


2.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)中的任一个式



其中，R1、R2、R3和R4具有与权利要求1中所定义的含义相同的含义。


3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R2、R3、R4和R5是氢，并且其中R1选自由F、Cl和Br组成的组。


4.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R1、R2、R4和R5是氢，并且R3选自由F、Cl和Br组成的组。


5.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R2、R4和R5是氢，并且R1和R3独立地选自由氢、F、Cl和Br组成的组。


6.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R1、R4和R5是氢，并且R2和R3独立地选自由氢、F、Cl和Br组成的组。


7.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R1、R3和R5是氢，并且R2和R4独立地选自由氢、F、Cl和Br组成的组。


8.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R3、R4和R5是氢，并且R1和R2独立地选自由氢、F、Cl和Br组成的组。


9.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R2、R3和R5是氢，并且R1和R4独立地选自由氢、F、Cl和Br组成的组。


10.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物选自由以下组成的组：
-5-[(2，4-二氟苯基)甲基]-N-[2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]异噁唑-3-羧酰胺；
-N-...

【专利技术属性】
技术研发人员：JG格里菲奥恩，K普林森，TFL冯多伦，ADM马钱德，A基隆达，S阿尔拉西亚，P查尔丁，
申请(专利权)人：瑞敏德股份有限公司，勒芬天主教大学，
类型：发明
国别省市：比利时;BE