本公开涉及以低剂量使用的治疗神经变性疾病或病症的化合物。它还涉及用于治疗神经变性疾病或病症的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利摘要】本公开涉及以低剂量使用的治疗神经变性疾病或病症的化合物。它还涉及用于治疗神经变性疾病或病症的方法。【专利说明】神经变性疾病的治疗
本文提供了影响Nurrl受体的化合物和使用这类化合物调节神经变性病状的方法。
技术介绍
核受体相关I蛋白(NURRl)也称作NR4A2 (核受体亚家族4，组A，成员2)，因此Nurrl是强烈地涉及多巴胺能神经元生长、维持和存活的核激素受体(NucHR)，其代表非常有前景的帕金森病(PD)治疗靶。在小鼠基因敲除实验中显著表明了 Nurrl在多巴胺能细胞发育中的关键作用，在所述实验中缺少Nurrl的纯合小鼠未能产生中脑多巴胺能神经元(Zetterstrom等人，1997)。显示了 Nurrl直接参与调节编码芳族氨基酸脱羧酶、酪氨酸轻化酶(TH)和多巴胺转运蛋白(DAT)的基因(Hermanson等人，2003)。此外，Nurrl限制中枢神经系统(CNS)中的炎症反应，并且特异性地保护多巴胺能神经元免于神经毒性(Saijo等人，2009)。这些观察结果表明Nurrl在范围从炎症反应至多巴胺能神经功能和存活的神经变性疾病方面发挥病理生理作用。例如，Nurrl激动剂具有作为帕金森药物的巨大潜力，因为它们增强中脑原代培养物中TH和DAT表达并且在H)的动物模型中对多巴胺能神经元发挥有益作用(Ordentlich等人，2003; Jankovic等人，2005;Dubois等人，2006)。然而，未充分确定现有配体作用的分子基础。Nurrl可能单独或更可能与其他核激素受体配偶物协同介导其有益作用(Sacchetti等人，2006;Carpentier等人，2008)。迄今,存在一些可供实验测试的这类配体的例子(Shi, 2007)。Nurrl可以形成二聚体并且已知与包括过氧化物酶体增殖物激活受体Y (PPAR Y )、糖皮质激素受体(GR)、类法尼醇X受体(FXR)和类视黄醇X受体(RXR)的其他NucHR缔合(Sacchetti等人，2006; Carpentier等人,2008)。目前不目前不知道哪种Nurrl相互作用在H)治疗中是重要的。然而，一致认为Nurrl参与多巴胺能神经元的活化和细胞存活是重要的(Shi，2007)。几种最有力的结合Nurrl的化合物增强中脑原代培养物中TH和DAT表达并且在H)的动物模型中对多巴胺能神经元发挥有益作用(Jankovic等人，2005)。因此，对如Nurrl激动剂的化合物或通过结合Nurrl的配偶体间接诱导Nurrl激活的化合物存在需求，所述配偶体通过在中枢神经系统中Nurrl受体处的活性具有神经保护性，所述化合物作为药理学工具和作为治疗剂。TO2011/057022、TO2009/146218、TO2009/146216 和 TO2008/064133 均提到化合物蓓萨罗丁。
技术实现思路
一些实施方案涉及一种用于治疗神经变性疾病或病症的式(I)的化合物【权利要求】1.一种用于治疗神经变性疾病或病症的式(I)的化合物 2.根据权利要求1来使用的化合物，其特征在于，所述化合物以每日0.05-75mg的剂量施用。3.根据权利要求1来使用的化合物，其特征在于，所述化合物以每日0.0006-lmg/kg的剂量施用。4.根据权利要求1或权利要求2来使用的化合物，其特征在于，所述化合物以每日0.05-65mg的剂量施用。5.根据权利要求1或权利要求3来使用的化合物，其特征在于，所述化合物以每日0.0006-0.8mg/kg 的剂量施用。6.根据权利要求1、2或4中任一项来使用的化合物，其特征在于，所述化合物以每日0.05-50mg的剂量施用。7.根据权利要求1、3或5中任一项来使用的化合物，其特征在于，所述化合物以每日0.0006-0.6mg/kg 的剂量施用。8.根据权利要求1-3中任一项来使用的化合物，其特征在于，所述化合物口服施用。9.根据权利要求8来使用的化合物，其特征在于，所述化合物以每日10-70mg的剂量施用，例如每日10-60mg，或者例如每日12-59mg。10.根据权利要求8来使用的化合物，其特征在于，所述化合物以每日0.13-0.88mg/kg的剂量施用，例如每日0.13-0.75mg/kg,或者例如每日0.15-0.74mg/kg。11.根据权利要求1-7中任一项来使用的化合物，其特征在于，所述化合物通过非口服施用途径施用。12.根据权利要求11来使用的化合物，其特征在于，所述化合物皮下施用。13.根据权利要求12来使用的化合物，其特征在于，所述化合物以每日l_20mg的剂量施用，例如每日至少3-18mg。14.根据权利要求12来使用的化合物，其特征在于，所述化合物以每日0.01-0.25mg/kg的剂量施用，例如每日0.04-0.23mg/kg。15.根据权利要求11来使用的化合物，其特征在于，所述化合物经皮施用。16.根据权利要求11来使用的化合物，其特征在于，所述化合物脑室内施用。17.根据权利要求16来使用的化合物，其特征在于，所述化合物以每日0.05-20mg的剂量施用。18.根据权利要求16来使用的化合物，其特征在于，所述化合物以每日0.0006-0.3mg/kg的剂量施用。19.根据权利要求16或权利要求17来使用的化合物，其特征在于，所述化合物以每日0.05-15mg的剂量施用。20.根据权利要求16或权利要求18来使用的化合物，其特征在于，所述化合物以每日0.0006-0.2mg/kg 的剂量施用。21.根据权利要求16、17或19中任一项来使用的化合物，其特征在于，将所述化合物以每日0.05-5mg的剂量施用至患者,例如每日0.08-3mg。22.根据权利要求16、18或20中任一项来使用的化合物，将所述化合物以每日0.0006-0.06mg/kg的剂量施用至患者,例如每日0.001-0.04mg/kg。23.根据权利要求11-22中任一项来使用的化合物，其特征在于，所述化合物以连续输注方式施用。24.根据权利要求1-23中任一项来使用的化合物，其特征在于，所述神经变性疾病或病症是一种从多巴胺能神经元功能再生受益的疾病或病症。25.根据权利要求1-24中任一项来使用的化合物，其特征在于，所述神经变性病与Nurrl受体相关。26.根据权利要求1-25中任一项来使用的化合物，其特征在于，所述神经变性疾病是帕金森病。27.根据权利要求1-26中任一项来使用的化合物，其特征在于，将所述化合物施用至患者将引起多巴胺能神经元功能再生。28.根据权利要求27来使用的化合物，其特征在于，所述多巴胺能神经元功能已经由于帕金森病受损。``29.一种式(I)的化合物30.根据权利要求29的用途，其特征在于，所述化合物以每日0.05-75mg的剂量施用。31.根据权利要求29的用途，其特征在于，所述化合物以每日0.0006-lmg/kg的剂量施用。32.根据权利要求29或权利要求30的用途，其特征在于，所述化合物以每日0.05-65mg的剂量施用。33.根据权利要求29或权利要求31的用途，其特征在于，所述化合物以每日0.0006-0.8mg/kg 的剂量施用。34.根据权利要求29、30或3本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种用于治疗神经变性疾病或病症的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或水合物，其中，所述化合物以低剂量施用。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：E·S·伯斯坦，R·奥尔森，K·麦克法兰，
申请(专利权)人：阿卡迪亚医药公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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