雌激素受体调节剂制造技术

本发明专利技术涉及化合物及其衍生物、它们的合成方法以及它们作为雌激素受体调节剂的应用。本发明专利技术化合物是雌激素受体的配体，因此可用于治疗或预防各种与雌激素功能有关的适应症，包括：骨损失、骨折、骨质疏松、软骨变性、子宫内膜异位、子宫纤维性疾病、热潮红、ＬＤＬ胆固醇水平增高、心血管疾病、认识功能损害、脑变性疾病、再狭窄、男性乳房发育、血管平滑肌细胞增殖、肥胖、失禁，和癌症，尤其是乳腺癌、子宫癌和前列腺癌。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

技术介绍
天然存在的和合成的雌激素具有广泛的治疗用途，包括缓解更年期症状、治疗痤疮、治疗痛经和功能不良性子宫出血、治疗骨质疏松、治疗多毛症、治疗前列腺癌、治疗热潮红以及预防心血管疾病。由于雌激素极具治疗价值，因此发现在雌激素响应性组织中模拟雌激素样作用的化合物是十分令人感兴趣的。例如，雌激素样化合物将有益于治疗和预防骨损失。骨损失发生在广泛的群体中，包括绝经后或进行了子宫切除术的妇女、使用过或正在使用皮质类固醇激素治疗的患者和具有生殖障碍的患者。目前公众主要关心的骨疾病是骨质疏松、恶性肿瘤相关的高钙血症、由骨转移导致的骨质减少、牙周疾病、甲状腺机能过剩、风湿性关节炎的关节周围侵蚀、佩吉特病、固定引发的骨质减少和糖皮质激素引发的骨质疏松。所有这些病症都以由骨吸收(即崩解)和骨形成之间的不均衡导致的骨损失为特征，骨损失以每年约14％的平均速率持续整个生命期间。但骨更新的速率依不同的位置而不同，例如脊椎的小梁骨和狭口的牙槽骨的骨更新快于长骨的皮质的骨更新。骨损失可能与骨更新直接相关，刚绝经后椎骨的骨损失每年可达5％以上，绝经是导致骨折危险性增高的病症。在美国，目前有约20百万人患因骨质疏松产生的可检测性椎骨骨折。此外，每年有约250,000人患因骨质疏松产生的髋骨折。这种临床表现与开始两年内的12％的死亡率有关，而30％的患者在骨折后需要私人家庭护理。仅在美国，骨质疏松就影响大约20-25百万绝经后妇女。现已建立了这样一种理论，即这些妇女中骨质的快速损失是由于卵巢停止产生雌激素。由于研究已经显示，雌激素减慢了由于骨质疏松导致的骨质减少，因此雌激素替代疗法被认为是绝经后骨质疏松的治疗方法。除骨质以外，雌激素还表现出对胆固醇生物合成和心血管健康的影响作用。据统计，在绝经后的妇女和男性中心血管疾病的发生率基本相同；而绝经前妇女具有比男性低得多的心血管疾病发病率。由于绝经后妇女缺乏雌激素，因此据信在预防心血管疾病中雌激素起着有益的作用。该机制不十分清楚，但证据表明雌激素可上调肝脏中低密度脂蛋白(LDL)胆固醇受体，以除去过量胆固醇。接受雌激素替代疗法的绝经后妇女的脂质水平恢复到与绝经前状态相当的水平。因此，雌激素替代疗法可有效治疗这类疾病。但与长期雌激素使用有关的副作用限制了这种替代疗法的应用。影响绝经后妇女的其它疾病包括雌激素依赖性乳腺癌和子宫癌。抗雌激素化合物，如他莫昔芬已被广泛用作治疗乳腺癌患者的化学疗法。他莫昔芬，一种同时是雌激素受体的拮抗剂和激动剂，可有益地治疗雌激素依赖性乳腺癌。但使用他莫昔芬的治疗不够理想，因为他莫西芬的激动剂作用增强了其不期望的雌激素副作用。例如，激动雌激素受体的他莫西芬和其它化合物易于增加子宫中癌细胞的产生。对于治疗该种癌症的较好疗法将是具有可忽略不计的激动剂性质或不存在激动剂性质的抗雌激素化合物。虽然雌激素有益于治疗疾病，例如骨损失、血脂水平增高和癌症，但长期雌激素疗法与包括子宫和子宫内膜癌的危险性的增高在内的多种疾病有关。雌激素替代疗法的这些和其它副作用是许多妇女不能接受的，因此限制了其使用。另一些方案，例如孕激素与雌激素联合给药已被建议尝试于降低癌症的危险性。但这类方案导致患者经历停止服药出血，这为许多老年妇女不能接受。另外。雌激素与孕激素联合使用减弱了雌激素疗法的有益的胆固醇降低作用。此外，孕激素治疗的长期影响尚未可知。除了绝经后妇女，患前列腺癌的男性也得益于抗雌激素化合物。前列腺癌经常是内分泌敏感性的；雄激素刺激培养肿瘤生长，而雄激素抑制延缓肿瘤生长。雌激素的施用有助于前列腺癌的治疗和控制，因为雌激素的施用降低促性腺激素的水平，由此降低雄激素水平。现已发现雌激素受体具有两种形式ERα和ERβ。配体不同地结合于这两种形式，并且各种形式具有结合配体的不同组织特异性。因此，有可能存在对ERα或ERβ具有选择性的化合物，由此赋予对特定配体的一定程度的组织特异性。本领域需要可产生如同雌激素替代疗法一样的积极反应但不具有其副作用的化合物。还需要对机体的不同组织表现出选择性作用的雌激素样化合物。本专利技术化合物是雌激素受体的配体，因此可用于治疗或预防各种与雌激素功能有关的适应症，包括骨损失、骨折、骨质疏松、软骨变性、子宫内膜异位、子宫纤维性疾病、热潮红、LDL胆固醇水平升高、心血管疾病、认知功能损害、脑变性疾病、再狭窄、男子乳腺发育、血管平滑肌细胞增殖、肥胖、失禁，和癌症，尤其是乳腺癌、子宫癌和前列腺癌。专利技术概述本专利技术涉及下式的化合物及其可药用盐 其中R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢、C1-5烷基、C3-8环烷基、C2-5链烯基、C2-5炔基、C3-8环烯基、苯基、杂芳基、杂环基、CF3、OR6、卤素、C1-5烷硫基、硫氰基、氰基、-CO2H、-COOC1-5烷基、-COC1-5烷基、-CONZ2、-SO2NZ2和-SO2C1-5烷基，其中所述烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、苯基、杂芳基、杂环基可任选地被下列的基团取代C1-5烷基、C3-8环烷基、CF3、苯基、杂芳基、杂环基、-OR6、卤素、氨基、C1-5烷硫基、硫氰基、氰基、-CO2H、-COOC1-5烷基、-COC1-5烷基、-CONZ2、-SO2NZ2和-SO2C1-5烷基；R5选自C1-5烷基、C3-8环烷基、C2-5链烯基、C2-5炔基、C3-8环烯基、苯基、杂芳基、杂环基，其中所述基团可任选地被下列基团取代C1-5烷基、C3-8环烷基、CF3、苯基、杂芳基、杂环基、-OR6、卤素、氨基、C1-5烷硫基、硫氰基、氰基、-CO2H、-COOC1-5烷基、-COC1-5烷基、-CONZ2、-SO2NZ2和-SO2C1-5烷基；X和Y各自独立地选自氧、硫、亚砜和砜；R6选自氢、C1-5烷基、苄基、甲氧基甲基、三有机甲硅烷基、C1-5烷基羰基、烷氧羰基和CONZ2；每个Z独立地选自氢、C1-5烷基、三氟甲基，其中所述烷基可任选地被下列基团取代C1-5烷基、CF3、-OR6、卤素、氨基、C1-5烷硫基、硫氰基、氰基、-CO2H、-COOC1-5烷基、-COC1-5烷基、CONV2、-SO2NV2和-SO2C1-5烷基；或者两个Z和它们连接的氮可一起形成3-8元环，所述环可任选地包含选自碳、氧、硫和氮的原子，其中所述环可以是饱和的或不饱和的，并且所述环的碳原子可任选地被一至三个选自下列的取代基取代C1-5烷基、CF3、-OR6、卤素、氨基、C1-5烷硫基、硫氰基、氰基、-CO2H、-COOC1-5烷基、-COC1-5烷基、-CONV2、-SO2NV2和-SO2C1-5烷基；每个V独立地选自C1-5烷基、CF3、-OR6、卤素、氨基、C1-5烷硫基、硫氰基、氰基、-CO2H、-COOC1-5烷基、-COC1-5烷基和-SO2C1-5烷基；每个n独立地是0-5的整数。本专利技术还涉及包含本专利技术化合物和可药用载体的药物组合物。本专利技术还涉及制备本专利技术的药物组合物的方法。本专利技术还涉及用于制备本专利技术化合物和药物组合物的方法和中间体。本专利技术还涉及在需要调节雌激素受体的哺乳动物中产生雌激素受体调节作用的方法，该方法包括施用本专利技术的化合物和药物组合物。本专利技术还涉及在需要拮抗雌激素受体的哺乳动物中产生雌激素受体拮抗作用的方法，该方法包括施用本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式的化合物及其可药用盐：＊＊＊其中Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］各自独立地选自氢、Ｃ↓［１－５］烷基、Ｃ↓［３－８］环烷基、Ｃ↓［２－５］链烯基、Ｃ↓［２－５］炔基、Ｃ↓［３－８］环烯基、苯基、杂芳基、杂环基、 ＣＦ↓［３］、ＯＲ↑［６］、卤素、Ｃ↓［１－５］烷硫基、硫氰基、氰基、－ＣＯ↓［２］Ｈ、－ＣＯＯＣ↓［１－５］烷基、－ＣＯＣ↓［１－５］烷基、－ＣＯＮＺ↓［２］、－ＳＯ↓［２］ＮＺ↓［２］和－ＳＯ↓［２］Ｃ↓［１－５］烷基，其中所述烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、苯基、杂芳基、杂环基可任选地被下列的基团取代：Ｃ↓［１－５］烷基、Ｃ↓［３－８］环烷基、ＣＦ↓［３］、苯基、杂芳基、杂环基、－ＯＲ↑［６］、卤素、氨基、Ｃ↓［１－５］烷硫基、硫氰基、氰基、－ＣＯ↓［２］Ｈ、－ＣＯＯＣ↓［１－５］烷基、－ＣＯＣ↓［１－５］烷基、－ＣＯＮＺ↓［２］、－ＳＯ↓［２］ＮＺ↓［２］和－ＳＯ↓［２］Ｃ↓［１－５］烷基；Ｒ↑［５］选自Ｃ↓［１－５］烷基、Ｃ↓［３－８］环烷基、Ｃ↓［２－５］链烯基、Ｃ↓［２－５］炔基、Ｃ↓［３ －８］环烯基、苯基、杂芳基、杂环基，其中所述基团可任选地被下列基团取代：Ｃ↓［１－５］烷基、Ｃ↓［３－８］环烷基、ＣＦ↓［３］、苯基、杂芳基、杂环基、－ＯＲ↑［６］、卤素、氨基、Ｃ↓［１－５］烷硫基、硫氰基、氰基、－ＣＯ↓［２］Ｈ、－ＣＯＯＣ↓［１－５］烷基、－ＣＯＣ↓［１－５］烷基、－ＣＯＮＺ↓［２］、－ＳＯ↓［２］ＮＺ↓［２］和－ＳＯ↓［２］Ｃ↓［１－５］烷基；Ｘ和Ｙ各自独立地选自氧、硫、亚砜和砜；Ｒ↑［６］选自氢、Ｃ↓［１－５］烷基、苄基、甲氧基甲基、三有机甲硅 烷基、Ｃ↓［１－５］烷基羰基、烷氧羰基和ＣＯＮＺ↓［２］；每个Ｚ独立地选自氢、Ｃ↓［１－５］烷基、三氟甲基，其中所述烷基可任选地被下列基团取代：Ｃ↓［１－５］烷基、ＣＦ↓［３］、－ＯＲ↑［６］、卤素、氨基、Ｃ↓［１－５］烷硫基、硫氰基、 氰基、－ＣＯ↓［２］Ｈ、－ＣＯＯＣ↓［１－５］烷基、－ＣＯＣ↓［１－５］烷基、ＣＯＮＶ↓［２］、－ＳＯ↓［２］ＮＶ↓［２］和－ＳＯ↓［２］Ｃ↓［１－５］烷基；或者两个Ｚ和它们连接的氮可一起形成３－８元环，所述环可任选地包含选自碳、氧、硫 和氮的原子，其中所述环可以是饱和的或不饱和的，并且所述环的碳原子可任选地被一至三个选自下列的取代基取代：Ｃ↓［１－５］烷基、Ｃ...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：FP迪宁诺，HY陈，S金，JY吴，
申请(专利权)人：麦克公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]