地西他滨多晶型物的组合物和制剂及其使用方法技术

本发明专利技术提供了利用地西他滨多晶型物治疗肿瘤病症的药物组合物和方法。还提供了用于制备和施用这样的药物组合物的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利技术概述本专利技术提供地西他滨的新的多晶型物，特别是结晶无水的和结晶半水合物形式的地西他滨。本专利技术也提供包含这样的多晶型物的药物组合物和制剂。在一些变体中，在这里的药物组合物和制剂可以适于口服，经由注射和/或和/或通过吸入施用。也提供多种方法，包括制造公开的地西他滨多晶型物的方法、制造公开的地西他滨多晶型物的药物制剂的方法以及使用所述药物制剂用于多种疾病的治疗的方法。在一个实施方案中，地西他滨多晶型物的特征在于下列物理性质中的一种或多种对于波长1.5406埃的Cu Kα辐射具有主要衍射线°2θ值在大约7.0和14.5之间并且次要衍射线°2θ值在大约13、18.5、21.5、23.5和24.5的X-射线粉末衍射图样；由差示扫描量热法测量的在约200.5℃和202.5℃之间的吸热、约202.5℃和204.5℃之间的吸热；具有集中在约1850cm-1的吸收和另一个集中在约2000cm-1的峰的IR光谱；和具有在约2900cm-1和3000cm-1之间相对弱的展宽(stretch)、由从约600cm-1至约1600cm-1的一系列小谱带包围的在800cm-1周围的尖峰的拉曼光谱。在另一个实施方案中，地西他滨多晶型物其特征在于下列物理性质中的一种或多种对于波长1.5406埃的Cu Kα辐射具有主要衍射线°2θ值在6.5、13.5、17、18、20.5、22.5和23.5的X-射线粉末衍射图样；由差示扫描量热法测量的在85℃和87℃之间的吸热、93℃和96℃之间的吸热、197℃和200℃之间的吸热、和199℃和201℃之间的吸热；具有3400cm-1周围的宽展宽、3100cm-1和2800cm-1之间的展宽、2000cm-1周围的尖峰和约1700cm-1Z和400cm-1之间复杂指纹的IR光谱；和具有在约3100cm-1、2800cm-1之间的峰，在约800cm-1的峰，和一系列在1600-1cm和600cm-1之间小谱带的拉曼光谱。在另一个实施方案中，地西他滨多晶型物的特征在于下列物理性质中的一种或多种对于波长1.5406埃的Cu Kα辐射的主要衍射线°2θ值在13、14.5、16.5、19、23和27.5的X-射线粉末衍射图样；由差示扫描量热法测量的在48℃和50℃之间的第一次较小(minor)吸热、163.6℃和165.6℃之间的第二次较小吸热、和194.8℃和196.8℃之间的第三次吸热，和195℃和197℃之间的吸热；在3625cm-1和3675cm-1之间没有吸收、在大约3400cm-1宽展宽、在2000cm-1的弱峰和1700cm-1和500cm-1之间复杂指纹的IR光谱；和具有在约3100cm-1和2800cm-1之间的峰和在约800cm-1的峰的拉曼光谱。附图简述附图说明图1图解多晶型物A的XRPD图样。图2图解通过差示扫描量热法的多晶型物A的热分析。图3图解多晶型物A的IR吸收光谱。图4图解多晶型物A的拉曼吸收光谱。图5图解用于多晶型物A的水分吸附/脱附数据。图6图解多晶型物A的不对称单元。图7图解从c轴的角度观察多晶型物A的晶体堆积结构。图8图解从b轴的角度观察多晶型物A的晶体堆积结构。图9图解多晶型物B的XRPD图样。图10图解多晶型物B的热和差示扫描量热法。图11图解用于多晶型物B的水分吸附/脱附数据。图12图解从c轴的角度观察多晶型物B的晶体堆积结构。图13图解从b轴的角度观察多晶型物B的晶体堆积结构。图14图解多晶型物B的IR吸收光谱。图15图解多晶型物B的拉曼吸收光谱。图16图解多晶型物C的XRPD图样。图17图解多晶型物C的1HNMR光谱。图18图解多晶型物C的热和差示扫描量热法。图19图解用于多晶型物C的水分吸附/脱附数据。图20图解用于多晶型物C的IR吸收光谱图。图21图解用于多晶型物C的拉曼吸收光谱图。图22图解地西他滨的通式。图23图解地西他滨多晶型物A溶液的HNMR光谱。图24图解地西他滨多晶型物B溶液的HNMR光谱。图25图解地西他滨多晶型物C溶液的HNMR光谱。图26图解地西他滨多晶型物A(上部)、B(中部)、和C(下部)的比较XRPD图样。图27图解地西他滨多晶型物A(上部)、B(中部)、和C(下部)的IR图样比较。图28图解地西他滨多晶型物A(上部)、B(中部)、和C(下部)的拉曼图样比较。专利技术详述地西他滨(decitabine)，或5-氮杂-2′-脱氧胞苷，是1964年最初合成的嘧啶类似物。它的抗-白血病的潜力由Sorm和Vesely在1968年首先认识到。新近的研究已表明地西他滨和它的类似物5-氮杂胞嘧啶腺苷的抗-白血病的活性可能与它们通过与甲基转移酶形成共价加合物抑制DNA甲基转移酶的能力相关。认为沉默基因的活化负责导致衰老和细胞凋亡的白血病细胞末端分化的诱导。研究显示用地西他滨的治疗导致白血病细胞的表型改变、CD13和CD33表达的减少和成熟骨髓细胞例如CD16和CD11c的表面决定簇抗原密度的增加。有趣地是，在地西他滨治疗期间，白血病细胞表面上的MHC类别I分子、HLA-DR和β-2-微球蛋白的表达显著增加。因此，地西他滨治疗可以增加免疫介导治疗的功效例如IL-2或与移植或供体淋巴细胞注入有关的移植物抗白血病(graft-versus-leukemia)效应。地西他滨在实现具有复发的或难治愈的白血病患者中响应方面是特别有效的并且是偏爱的药物，因为它具有有限的髓外毒性。本专利技术提供新的地西他滨多晶型物。本专利技术还提供利用这样多晶型物的药物组合物和制剂。药物组合物和制剂适于多种形式的给药，包括口服、注射和/或吸入。本专利技术也提供用于制造新的地西他滨多晶型物的方法、制造地西他滨多晶型物的药物制剂的方法和治疗多种疾病诸如例如白血病和/或其它与升高水平的CD13和/或CD33的表达和/或降低水平的CD16和/或CD11c的表达有关的病症的方法。A.定义为了促进对本专利技术的理解，下面限定许多术语和短语如这里所用，所述术语“无水物”指实验式不包括水的化合物。如这里所用，所述术语“半水合物”指其中一个水分子与两分子的地西他滨缔合。如这里所用，所述术语“一水合物”指实验式包括一个水分子的化合物。如这里所用，所述术语“无定形的”指缺少清晰峰或在样品的XRPD图样中具有广泛的“卤素”特征的样品。所述术语“无定形的”也可以指含有太少的晶体含量而不能产生由XRPD或其它衍射技术可辨别的图样的材料。预期玻璃态材料是无定形的。无定形材料不具有真正的晶格，并且因此是玻璃态的而不是真正的固体，技术上类似非常粘的非-晶性液体。不同于真正的固体，可以更好地将玻璃描述为准-固体无定形材料。因而无定形材料指准-固体玻璃态材料。已知经常受到溶剂迅速蒸发影响的化合物从溶液的沉淀偏向化合物的无定形形式。如这里所用，描述包括XRPD、NMR和IR光谱线的光谱线的术语“宽的”或“展宽的”是指与基线光谱谱线宽度有关的相对术语。所述基线光谱通常是从给定物理和化学条件直接获得的特定化合物的未操纵的结晶(限定如下)形式，所述条件包括溶剂成分和性质诸如温度与压力、例如描述研磨过的或磨成粉状的晶体材料相对于研磨之前的晶体材料的XRPD光谱。在作为溶剂合的或水合的组分分子，离子或原子不快速翻转的材料中，线展宽指示本文档来自技高网...

【技术保护点】
地西他滨多晶型物，其特征在于对于波长１．５４０６埃的ＣｕＫα辐射具有Ｘ－射线粉末衍射图样，该Ｘ－射线粉末衍射图样在大约１３．５、２２．５和２３．５的°２θ值处具有衍射线。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：S雷德卡，R乔希汉戈尔，
申请(专利权)人：苏伯俭股份有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]