本发明专利技术涉及一种提高或有助于清除对象的肺粘液分泌物的方法。本发明专利技术还涉及一种有助于水化对象的肺粘液分泌物的方法。本发明专利技术还涉及一种预防或治疗人或其它哺乳动物中与肺或气道功能受损有关的疾病或病症的方法。该方法包括给予对象含有治疗有效量的Ｐ２Ｙ↓［６］受体激动剂化合物的药物组合物，其中所述用量能有效激活肺上皮的内腔表面上的Ｐ２Ｙ↓［６］受体。用于本发明专利技术的Ｐ２Ｙ↓［６］受体激动剂化合物包括通式Ⅰ的单核苷５’－二磷酸、二核苷单磷酸、二核苷二磷酸或二核苷三磷酸，或其盐、溶剂合物、水合物。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及P2Y6受体激动剂化合物和将这类化合物用于治疗与人或其它哺乳 动物肺和气道功能受损有关的疾病或病症的应用。专利技术背景P2受体亚型P2Y2、P2Y4、P2Y6和腺苷受体亚型A2B均在人气道中表达。将ATP、 UTP或UDP滴注到肺中可提高气道上皮粘膜纤毛的清除作用。产生这种对胞外核苷 酸的反应是由一种或多种P2Y受体活化所引发，导致液体和氯分泌增加(P2Y2、 P2Y4 和P2Ye)、钠吸收被抑制(P2Y2、 P2Y4和P2Y6)和粘蛋白分泌增加(P2Y2和P2Y4)。这 些事件与纤毛摆动频率增加协同担负了气道的天然清除作用。参见Kellerman， C』.121:201S-205S (2002); Knowles， JC/〖"/騰w. 109:571-7 (2002); Leipziger， WW謹/尸一-o/. 284: F419-32 (2003); K匿elmann， C/Zw 尸/曹廳co/ 户 w'o/. 28:857-67 (2001);和Schwiebert，所oc/w'w历cp/2， 1615:7-32 (2003)。P2Ye受体作用的确定不如P2Y2受体和其激动剂那样明确，部分由于缺少选择 性P2Y6激动剂。刺激P2Y6受体引起液体分泌、氯分泌和纤毛摆动频率的剂量依赖 性增力口(Morse， 丄尸—o/. CW/280:C1485-497(2001))。 P2Ye受体的天然激动剂UDP促进粘膜纤毛清除的效力低于P2Y2受体激动剂，尚不了解天然P2Y6 受体激动剂UDP的低效力是否由其易受代谢失活(metabolic liability)所致。粘膜清除作用是肺对吸入的细菌、病毒、化学物质或颗粒物质所致疾病的先天 性防御机制的基础。在几种肺病如慢性阻塞性肺病(COPD)中，粘液分泌过多、清除 率下降和炎症引起气流阻塞，导致肺实质破坏性改变伴随发病率和死亡率增加。在 这些患者中，必须进行气道清除治疗来预防感染、提高氧合作用和防止肺功能进一 步下降。专利技术概述本专利技术涉及一种提高或有助于清除需要治疗的对象的肺粘液分泌物的方法。本专利技术还涉及一种有助于水化需要治疗的对象的肺粘液分泌物的方法。本专利技术还涉及 一种预防或治疗与人或其它哺乳动物肺或气道功能受损有关的疾病或病症的方法。 这类疾病包括慢性阻塞性肺病(COPD)、慢性支气管炎、肺气肿、囊性纤维化病、原发性纤毛运动障碍(PCD)和al抗胰蛋白酶缺陷。该方法包括给予对象治疗有效量的选择性P2Y6受体激动剂化合物，其中所述用 量能有效激活肺上皮内腔表面的P2Y6受体。例如，通过吸入将P2Y6受体激动剂化 合物给予对象。用于本专利技术的P2Y6受体激动剂化合物是P2Y6受体的选择性激动剂，包括通式 I的单核苷5，-二磷酸、二核苷单磷酸、二核苷二磷酸或二核苷三磷酸，或其盐、溶 剂合物、水合物。本专利技术还提供了含有药物载体和通式I化合物的药物制剂。专利技术详述定义以下术语出现时，除非另有说明，通常定义为(但不限于)以下含义烷基为含有或不含杂原子的l-12个碳，更优选为1-8个碳，最优选为l-6个碳的直链或支链。烯基为含有或不含杂原子的l-12个碳的直链或支链，其中含有至少一个双键， 但可含有一个以上双键。炔基为含有或不含杂原子的l-12个碳的直链或支链，其中含有至少一个三键， 但可含有一个以上三键，还可含有一个或多个双键部分。环烷基是含有或不含杂原子的3-12个碳，更优选3-10个碳，最优选3-6个碳。环烯基是含有或不含杂原子的含有至少一个双键的4-12个碳。芳烷基的烷基部分为1-8个碳，其烷基部分更优选为1-6个碳，其烷基部分最优 选为1-4个碳；除上述垸基外，芳烷基的烷基部分包含两个或多个碳原子时，链中可 包括一个或多个不饱和位置，如双键或三键；芳垸基的烷基部分还可包含一个或多 个杂原子和/或取代基；芳烷基的芳基部分可以是单环或多环部分，芳基部分的每个 环中含有3-8个碳，更优选每个环中含有4-6个碳，最优选每个环中含有5-6个碳； 芳垸基的芳基部分也可携带一个或多个取代基和/或杂原子。芳基是单环或多环，每个环中含有3-8个碳，更优选每个环中含有4-6个碳，最 优选每个环中含有5-6个碳；芳基也可携带取代基和/或杂原子。杂芳垸基的垸基部分为1-8个碳，其烷基部分更优选为1-6个碳，其烷基部分最优选为1-4个碳；除上述垸基外，杂芳烷基的垸基部分含有两个或多个碳原子时，其 链中可包含一个或多个不饱和位置如双键或三键；杂芳烷基的烷基部分也可包含一 个或多个杂原子和/或取代基；杂芳垸基的杂芳基部分可以是单环或多环部分，杂芳 基部分每个环含有3-8个碳且每个环含有1-4个杂原子，更优选每个环含有4-6个碳， 最优选每个环含有5-6个碳；杂芳垸基的杂芳基部分也可携带一个或多个取代基和/ 或杂原子。杂芳基是每个环含有l-4个杂原子的单环或多环，每个环含有3-8个原子，更优 选每个环含有4-6个原子，最优选每个环含有5-6个原子；杂芳基也可携带取代基和 /或杂原子。上述基团上的取代基可以是(但不限于)羟基、硝基、甲氧基、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基、丁基、硫代垸基、烷氧基、羧基、羧酰胺基、垸基磺酰基、垸 基磺酰基氨基、亚磺酰氨基、氰基、氨基、取代的氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、苯基、吡啶基、咪唑基、环丙基、环戊基和环己基；优选的杂原子是氧、氮和硫。链或环上的取代基(取代氢的位置)宜选自给定的垸基、芳基、卤素、芳烷基、羧 基、烷氧基羰基、羟基、酰氧基、烷氧基、芳氧基或芳垸氧基类型或其它类型，它们能为化合物提供良好至优异的P2Yu受体-结合性能，但不产生具有不良性质(如在制剂中的化学不稳定性)的化合物，或毒性水平不能被治疗的哺乳动物良好耐受、特 别是不能被人良好耐受的化合物。非对映异构体是立体异构体(组成相同但三维结构不同的异构体)，它们相互之间没有镜像关系。药学上可接受的盐是保持了母体化合物的所需生物学活性但不产生不良毒理学 作用的盐。药学上可接受的盐形式包括衍生自酸或碱加成的不同盐的各种多晶型和 无定形形式。可以用无机或有机酸形成酸加成盐。这类酸的说明性而非限制性例子 包括氢氯酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、乙酸、丙酸、苯甲酸、萘甲酸、草酸、琥珀酸、马来酸、苹果酸、甲磺酸、己二酸、乳酸、酒石酸、水杨酸、甲磺酸、2-羟基乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、樟脑磺酸和乙磺酸。可以采用金属或有机抗衡离子形成药学上可接受的碱加成盐，包括但不限于碱金属盐如钠盐或钾盐；碱土金 属盐如镁盐或钙盐；以及铵盐或四烷基季铵盐，即NX4+(其中X是CM)。本专利技术也 考虑了其它盐如氢氯酸盐、氢溴酸盐、甲磺酸盐、硫酸盐、乙酸盐、酒石酸盐等。 优选的抗衡离子是单价离子如NH4+、钠、锂、钾、氯、溴、硫酸氢根和甲磺酸根离 子，其中由于易于生产、稳定和生理耐受性，最优选钠、钾、氯和甲磺酸根离子。溶剂合物是以某种固定比例将某化合物与药学上可接受的共溶剂混合制备的加 成络合物。共溶剂包括但不限于水、甲醇、乙醇、l-丙醇、异丙醇、l-丁醇、异丁 醇、叔丁醇、丙酮、甲基乙基酮、乙腈、乙酸乙酯、苯、甲苯、二甲苯、乙二醇、 二氯甲垸、1，2-二氯乙烷、N-甲基甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基乙本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种提高或有助于清除需要治疗对象的肺粘液分泌物的方法，所述方法包括向所述对象的肺部给予足够清除粘液分泌物用量的式Ⅰ化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物； 式Ⅰ ＊＊＊ 式中： Ｂ是通式Ⅳ或Ⅴ所示的嘌呤或嘧啶残基； ｎ和ｐ＝０或１；使ｎ＋ｐ之和为０－２，限制条件是：当Ａ＝Ｍ时，ｎ＋ｐ之和为１； Ｘ↓［１］和Ｘ↓［２］独立地是Ｏ、ＮＨ、ＣＨ↓［２］、ＣＨＦ、ＣＨＣｌ、ＣＦ↓［２］或ＣＣｌ↓［２］； Ｔ↓［１］、Ｖ和Ｗ独立地是Ｏ或Ｓ； Ｍ＝Ｈ↑［＋］、ＮＨ↓［４］↑［＋］、Ｎａ↑［＋］或其它药学上可接受的无机或有机抗衡离子； Ｙ＝ＯＲ↓［１］； Ｚ＝ＯＲ↓［２］； Ｇ７ Ａ＝Ｍ，或 Ａ是如下所示的核苷残基： ＊＊＊ 式中：Ｄ＝Ｏ或ＣＨ↓［２］； Ｚ’＝Ｈ或ＯＨ Ｙ’＝Ｈ或ＯＨ； Ｂ’是通式Ⅳ或Ⅴ所示的嘌呤或嘧啶残基，其分别通过碱基的９－或１－位连接于呋喃糖或碳环的１’－位。 Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］是如式Ⅱ所示通过碳原子直接连接于呋喃糖的２’－和／或３’－羟基的残基，或是如式Ⅲ所示通过共用碳原子直接连接于呋喃糖的两个（２’－和３’－）羟基的残基； 式Ⅱ ＊＊＊ 式中Ｏ是对应的呋喃糖的２’－和／或３’－氧； Ｃ是碳原子； Ｒ↓［５］、Ｒ↓［６］和Ｒ↓［７］是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳烷基、芳基、取代的芳烷基或取代的芳基，这样，式Ⅱ所示部分是醚；或 Ｒ↓［５］和Ｒ↓［６］是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳烷基、芳基、取代的芳烷基或取代的芳基，Ｒ↓［７］是烷氧基、环烷氧基、芳烷氧基、芳氧基、取代的芳烷氧基或取代的芳氧基，这样，式Ⅱ所示部分是无环缩醛或缩酮；或 Ｒ↓［５］和Ｒ↓［６］一起形成双键结合于Ｃ的氧或硫，Ｒ↓［７］是烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳烷基、芳基、取代的芳烷基或取代的芳基，这样，式Ⅱ所示部分是酯或硫酯；或者 Ｒ↓［５］和Ｒ↓［６］一起形成双键结合于Ｃ的氧或硫，Ｒ↓［７］是氨基或者单取代氨基或双取代氨基，其中所述取代基是烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳烷基、芳基、取代的芳烷基或取代的芳基，这样，式Ⅱ所示部分是氨基甲酸酯或硫代氨基甲酸酯；或 Ｒ↓［５］和Ｒ↓［６］一起形成双键结合于Ｃ的氧或硫，Ｒ↓［７］是烷氧基、环...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：JL博耶，SR谢弗，JG道格拉斯三世，CC瑞迪克，
申请(专利权)人：印斯拜尔药品股份有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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