ＲＨＯ－激酶抑制剂化合物的制备方法技术

本发明专利技术涉及制备通式ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩＩ、ＸＩＶ和ＸＶ化合物的实用高产率合成方法。这些化合物可用作最终产物，或者可用作中间体并经进一步修饰以制备其他所需的产物，如ｒｈｏ－激酶抑制剂。本发明专利技术还涉及某些新型化合物和／或某些化合物的新型固体形式。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术总体涉及rho-相关激酶(ROCK)抑制化合物、其盐及其中间体的合成。本 专利技术阐明了(R)-2-(3-((3-(异喹啉-5-基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)苯氧基)乙醇、其 盐及其中间体的合成。
技术介绍
小GTP结合蛋白的rho家族可通过一些细胞外刺激(如生长因子、激素和机械应 力等)激活，并通过在失活的GDP结合形式和激活的GTP结合形式之间的循环而用作分子 信号转导开关以引发细胞应答。Mio-激酶(ROCK)用作Mio的关键下游介导子，以两种遍 在表达的亚型存在(ROCK 1和ROCK 2)。ROCK是丝氨酸/苏氨酸激酶，它们调节许多底物 的功能，包括细胞骨架蛋白质如内收蛋白、膜突蛋白、Na+-H+交换子1 (NHEl)、LIM-激酶和波 形蛋白、收缩蛋白如肌球蛋白轻链磷酸酶结合亚基(MYPT-I)、CPI-17、肌球蛋白轻链和钙结 合蛋白(calponin)，微管相关蛋白如Tau和MAP-2，神经元生长锥相关蛋白如CRMP-2，信号 转导蛋白如PTEN，转录因子如血清应答因子(Loirand等，Circ Res 98 =322-334(2006)) ROCK也是I^hoA诱导的细胞转化所需的。作为多种信号转导途径的关键中间介导子，ROCK调 节各种细胞现象的组合，包括细胞骨架重排、肌动蛋白应力纤维形成、增殖、趋化作用、胞质 分裂、细胞因子和趋化因子分泌、内皮或上皮细胞连接完整性、凋亡、转录激活和平滑肌收 缩。这些细胞作用的结果是ROCK调节生理学过程，例如血管收缩、支气管收缩、组织重塑、 炎症、水肿、血小板聚集和增殖性疾病。一种很好记载的ROCK活性的例子是平滑肌收缩。在平滑肌细胞中，ROCK介导 钙致敏和平滑肌收缩。结合G蛋白偶联受体的激动剂(去甲肾上腺素、乙酰胆碱、内皮缩 血管肽等)通过增加胞质Ca2+浓度和收缩元件对Ca2+的敏感性导致收缩。平滑肌收缩剂 的Ca2+-增敏效果归因于ROCK-介导的MYPT-I的磷酸化，MYPT-I是肌球蛋白轻链磷酸酶 (MLCP)的调节亚基，抑制MLCP的活性，导致肌球蛋白轻链的磷酸化水平提高和平滑肌收缩 (W02005/003101A2, WO 2005/034866A2)。已知许多化合物具有ROCK抑制活性。这些化合物中的一些难以制备并且可能需 要控制其对映异构体纯度的过程。这就需要简单且实用的制备具有高的化学纯度和对映异 构体纯度的ROCK抑制剂化合物的合成方法。专利技术概述本专利技术涉及一种实用的高产率合成方法以制备通式III、IV、V、VII、VIII、IX、X、 XII、XIV和XV的化合物。例如，提供了一种制备式VII的化合物的方法，其包括使式I的 化合物与式III的化合物反应以形成式IV的化合物。式IV的化合物可进行化学拆分(得 到手性式V的化合物，该化合物进一步与式VI的化合物反应以形成式VII的化合物)或进 一步与式VI的化合物反应以形成式IX的化合物。然后，式IX的化合物可进行化学拆分以 提供式X的化合物。或者，式XI的化合物可与式II的化合物反应以形成式IX的化合物，式 IX的化合物可进行化学拆分以形成式VII的化合物。此外，在手性还原剂的存在下，式XVI 的化合物可与式II的化合物反应以形成式XII的化合物。如果由于化合物的性质无需这种化学拆分，则可省略该步骤以提供制备式XII化合物的过程。所述化合物可用作最终产 物或者用作中间体并经进一步修饰以制备其他所需产物。例如，这些化合物可用作rho-激 酶抑制剂化合物，或者用作制备rho-激酶抑制剂化合物的中间体。本专利技术也涉及(R)-2-(3-((3-(异喹啉-5-基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)苯氧 基)乙醇2，5_ 二羟基苯甲酸盐；(R)-2-(3-((3-(异喹啉-5-基氨基)吡咯烷基)甲 基)苯氧基)乙醇2，5- 二羟基苯甲酸盐，结晶固体形式；(R) -2- (3- ((3-(异喹啉-5-基氨 基)吡咯烷-1-基)甲基)苯氧基)乙醇L-酒石酸盐；(R)-2-(3-((3-(异喹啉-5-基氨 基)吡咯烷-1-基)甲基)苯氧基)乙醇L-酒石酸盐，固体形式；(R)-3-(异喹啉-5-基 氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯二苯甲酰-D-酒石酸盐2-丙醇溶剂合物；(R)_3-(异喹 啉-5-基氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯二苯甲酰-D-酒石酸盐2-丙醇溶剂合物，结晶固体 形式；(R)-N-(吡咯烷-3-基)异喹啉-5-胺；(R)-N-(吡咯烷-3-基)异喹啉-5-胺，结 晶固体形式；(R)-N_(吡咯烷-3-基)异喹啉-5-胺琥珀酸盐；(R)-N-(吡咯烷-3-基)异 喹啉-5-胺琥珀酸盐，结晶固体形式；(R)-N-(吡咯烷-3-基)异喹啉-5-胺延胡索酸盐； (R)-N-(吡咯烷-3-基)异喹啉-5-胺延胡索酸盐，结晶固体形式；(R)-N-(吡咯烷-3-基) 异喹啉-5-胺碳酸盐；(R)-N-(吡咯烷-3-基)异喹啉-5-胺碳酸盐，结晶固体形式； (R)-2-(3-((3-(异喹啉-5-基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)苯氧基)乙基苯甲酸酯二磷酸 盐；(R)-2-(3-((3-(异喹啉-5-基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)苯氧基)乙基苯甲酸酯二 磷酸盐，结晶固体形式；2-(3-甲酰基苯氧基)乙基苯甲酸酯；和2-(3-甲酰基苯氧基)乙 基苯甲酸酯，结晶固体形式。附图简要说明附图说明图1显示了结晶形式的(R)-3-(异喹啉-5-基氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯二苯 甲酰-D-酒石酸盐的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱。图2显示了结晶形式的(R)-N-(吡咯烷-3-基)异喹啉-5-胺琥珀酸盐的X-射 线粉末衍射(XRPD)图谱。图3显示了结晶形式的(R)-N-(吡咯烷-3-基)异喹啉-5-胺延胡索酸盐的X-射 线粉末衍射(XRPD)图谱。图4显示了结晶形式的(R)-2-(3-((3-(异喹啉-5-基氨基)吡咯烷基)甲 基)苯氧基)乙基苯甲酸酯二磷酸盐的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱。图5显示了结晶形式的(R)-2-(3-((3-(异喹啉-5-基氨基)吡咯烷基)甲 基)苯氧基)乙醇2，5-二羟基苯甲酸盐的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱。专利技术详述定义除非另外指出，下面的术语存在时通常定义为以下，但不限于以下卤代取代基取自氟、氯、溴和碘。“烷基”指直链或支链的包含1-12个碳原子，更优选包含1-8个碳原子，最优选包 含1-6个碳原子的基团。“烯基”指直链或支链的包含1-12个碳原子，且包含至少一个双键，但可任选包含 一个以上的双键的基团。“炔基”指直链或支链的包含1-12个碳原子，且包含至少一个三键，但可以任选包含一个以上的三键，还可任选包含一个或多个双键部分的基团。“烷氧基”指烷基-0-基团，其中的烷基按照上面定义，包括任选取代的烷基，也按 照上面定义。“烯氧基”指烯基-0-基团，其中烯基按照上面定义，包括任选取代的烯基，也按照 上面定义。“炔氧基”指炔基-0-基团，其中炔基按照上面定义，包括任选取代的炔基，也按照 上面定义。“芳基”指包含6-14个碳原子的不饱和芳族碳环基团，该基团具有单环(如，苯基) 或多稠环(如，萘基或蒽基)。优选的芳基包括苯基、萘基等。“芳基烷基”指芳基-烷基-基团本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备式Ⅶ的化合物的方法，其包括以下步骤：（ａ）使式Ⅰ化合物、式Ⅱ化合物、ｐＫａ＜５的酸与还原剂反应以形成式Ⅲ的化合物；＊＊＊式中，Ｐｇ是保护基；ｎ↓［１］是１或２；ｎ↓［２］是１、２或３；前提是当ｎ↓［１］是２时，ｎ↓［２］是２或３；和Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］、Ｒ↓［４］、Ｒ↓［５］和Ｒ↓［６］独立地是氢、卤素、烷基、烯基、炔基、氨基、烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、羟基、烷氧基、烯氧基或炔氧基；（ｂ）使式Ⅲ的化合物与酸性手性拆分剂反应以形成式Ⅳ所示的非对映异构的盐；＊＊＊手性拆分剂式Ⅳ（ｃ）使所述非对映异构的盐与碱性水溶液反应以去除酸性手性拆分剂，然后在脱保护条件下去除保护基以形成式Ⅴ的化合物；＊＊＊式Ⅴ（ｄ）使式Ⅴ的化合物与式Ⅵ的化合物反应以形成式Ⅶ的化合物；＊＊＊式中，Ｒ↓［１］－Ｒ↓［６］、ｎ↓［１］和ｎ↓［２］如上定义；Ａ是芳基或杂芳基；Ｘ是Ａ上的０－５个取代基，其选自：羟基、氧代、硝基、甲氧基、乙氧基、烷氧基、取代的烷氧基、三氟甲氧基、卤代烷氧基、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基、丁基、烷基、烯基、炔基、取代的烷基、三氟甲基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、硫代、烷硫基、酰基、羧基、烷氧基羰基、羧酰胺基、取代的羧酰胺基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰、烷基磺酰基氨基、亚磺酰氨基、取代的亚磺酰氨基、氰基、氨基、取代的氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、酰基氨基、脒基、胺肟基、氧肟酰基、脲基、取代的脲基、苯基、芳基、取代的芳基、芳氧基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、吡啶基、咪唑基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳氧基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、取代的环烷基、环烷氧基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉代、杂环、（杂环）氧基和（杂环）烷基；Ｑ是－ＣＨ↓［２］－、－ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］－或缺失；和Ｌ是ＣＨＯ、氯、溴、碘或Ｏ－ＳＯ↓［２］－Ｒ↓［７］；其中Ｒ↓［７］是甲基、乙基、ＣＦ↓［３］、对甲苯基、苯基或对硝基苯基。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：佘劲，
申请(专利权)人：印斯拜尔药品股份有限公司，
类型：发明
国别省市：US