减轻神经元细胞损害的方法技术

本发明专利技术涉及一种减轻由暂时性脑缺氧和/或缺血导致的神经元细胞 损害包括死亡发生的方法。该方法包括下列步骤：诊断患暂时性脑缺氧 和/或缺血病症的患者；和在病症发生后16小时内给该患者施用神经保 护量的药剂。该药剂优选自：中枢神经系统兴奋剂(CNSS)、单胺神经递 质、单胺氧化酶抑制剂(MAOI)、三环抗抑郁剂(TCA)或其组合。优选 的药剂包括苯丙胺、甲基苯丙胺、哌甲酯、亚甲基二氧基甲基苯丙胺或 其组合。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种减轻由暂时性脑缺氧和/或缺血导致的神经元细 胞损害包括细胞死亡发生的方法。该方法包括下列步骤诊断患暂时 性脑缺氧和/或缺血病症的患者；和在病症发生后16小时内给该患者 施用神经保护量的药剂。该药剂优选自中枢神经系统兴奋剂(CNSS)、 单胺神经递质、单胺氧化酶抑制剂(MAOI)、三环抗抑郁剂(TCA)或 其组合。优选的药剂包括苯丙胺、甲基苯丙胺(MA)、哌甲酯、亚甲 基二氧基甲基笨丙胺或其组合。
技术介绍
中风是成人残疾的主要原因，其中超过80%与局部缺血损伤有关。 迄今为止，还没有证明预防或神经保护治疗对人是有效的。苯丙胺是 受到最广泛研究的一种药物，是在发生神经细胞损害后用于促进中风 康复的最有希望的一組药物中的一种(参见(Martinsson and Eksborg 2004))。在大鼠中，在感觉运动皮质切除24小时后施用单剂量的苯丙 胺(例如，右旋苯丙胺)促进了偏瘫康复(Feeney等人，1982)。已经在 各种不同的局部损害模型和种类中证明了这种有益效果(Sutton等 人，1989; Hovda和Fe講y 1984; Hovda和Feeney 1985; Schmanke 等人，1996; Dietrich等人，1990; Stroeraer等人，1998)。在各个这样的研究中，通过血管组件的永久结扎/栓塞，或者皮质切除来建立 缺血性损害的模型。不同类型的缺血性损害涉及血流向脑中的暂时中断和再灌注。海 马对于这种类型的缺血性损害极为敏感。在人和实验啮齿动物模型中，暂时性缺血发生会导致位于海马的神经元，特别是CA1段的推体细胞 选择性和延迟性死亡(Ki r ino 1982)。这种类型的损害会削弱与空间记 忆有关的认知功能的实现(Zola-Morgan等人，1986 ; Squire and Zola-Morgan 1991)。尽管在局部缺血或皮质切除模型中所施用的苯丙 胺与行为恢复的改善有关，但是据先有技术报道，用苯丙胺治疗不会 减小梗塞体积，因此，不是预防性或神经元保护剂。现有技术也提示， 在皮质损害后，苯丙胺通过影响脑可塑性(Gold等人，1984)或消除神 经机能联系不能(Hovda等人，1987; Sutton等人，2000)来促进行为 恢复。但是，现有技术还教导了，在某些类型的损害包括黑质的损害 后苯丙胺不会改善恢复(Mintz and Tomer 1986)。现有技术也教导了， 在局部缺血前，施用苯丙胺(例如，甲基苯丙胺；MA)确实会增大皮质 和紋状体区的梗死体积(Wang等人，2001)。仍然需要一种治疗方法来在其发生前预防神经元损害，并在暂时 性脑缺氧和/或缺血病症发生后切实提供神经元保护作用，以使损害最小或预防损害。本文公开了这样一种预防方法，其提供了一种在其发 生前预防或减轻脑神经元细胞损害的方法，而不是试图在发生后治疗 损害并促进康复。专利技术简述本专利技术涉及一种减轻由暂时性脑缺氧和/或缺血导致的神经元细 胞损害发生的方法。该方法优选包括下列步骤诊断患暂时性脑缺氧 和/或缺血病症的患者；和在病症发生后16小时内给该患者施用神经 保护量的药剂。该药剂优选自中枢神经系统兴奋剂(CNSS)、单胺神 经递质、单胺氧化酶抑制剂(MAOI)、三环抗抑郁剂(TCA)或其组合。优选的药剂包括苯丙胺、曱基苯丙胺、哌曱酯、亚曱基二氧基甲 基苯丙胺或其组合。在一个具体的实施方案，该药剂是以小于5 mg/kg的单位剂量施用于患者的曱基苯丙胺。在其他具体的实施方案中，该药剂是甲基苯丙胺、哌甲酯、亚甲 基二氧基甲基苯丙胺或其组合和至少 一种选自下列物质的其他药剂的组合单胺神经递质、MA0I或TCA。所述其他药剂也可以包括单胺神 经递质，优选自多巴胺、去曱肾上腺素或5-羟色胺。本专利技术优选减轻脑神经元细胞损害，包括细胞死亡的发生，更优 选地，减轻对神经元细胞的神经元细胞损害的发生。在一个优选的实 施方案中，本专利技术减轻对海马的神经元细胞的神经元细胞损害的发生。典型地，暂时性脑缺氧和/或缺血病症是由失血、心脏病发生、窒 息、手术(例如，心脏手术)、中风、气道阻塞、缺血性视神经病、脊 髓损害、外伤性脑损害或低血压导致的。但是，该病症也可以是由很 多病症导致的，这些病症是由短暂时间内的缺氧和/或葡萄糖接触神经 元细胞而导致的神经元细胞损害。在某些优选的实施方案中，该药剂是在病症发生后16， 14， 12， 10, 8， 6， 4或2小时内施用的。优选该药剂是通过胃肠外或口服途 径施用的，但是也可以考虑其他途径，并且可以根据病症使用其他途 径。在一个实施方案中，该药剂是在包含药学可接受的栽体的药物组 合物中施用的。根据病症和复发的可能性，该药物组合物可以是立即 或延长释放制剂。附图简迷附附图说明图1:显示的是在缺氧-缺糖(OGD)后MA的神经保护剂量应答。 所示的是0GD后48小时取的碘化丙啶染色的大鼠海马切片培养物的 代表性影像。用下列剂量的MA处理培养物(A)非-0GD的对照组； (B)在0GD 5分钟后加入125/am MA; (C)在0GD 5分钟后加入250 jura MA; (D)在0GD 5分钟后加入500 |um MA; (E)在OGD 5分钟后 加入l mMiamMA; (F)仅0GD。表(G)显示的是如相对荧光强度(IOD) 所报告的PI染色的统计分析。**=p<0. 01，单向AN0VA， Dunnet'sPost-Hoc (OGD)，误差棒-平均值&SEM; (OGD) n=10，(非-OGD) n=13, (ImM MA) n=10， (500 mMMA) n=ll， (250|aMMA) n=9, (125|uMMA) n=7。附图2:显示的是在OGD后MA介导的神经保护作用的时间分析。 所示的是OGD后48小时取的碘化丙啶染色的大鼠海马切片培养物的 代表性影像。在中风后，在所示的时间点施用250laM剂量的MA: (A) 非-OGD; (B) OGD后0-5分钟；(C)0GD后2小时;(D)0GD后4小时; (E) OGD后8小时；(F) OGD后16小时；(G)未处理的OGD。表(H) 显示的是如相对荧光强度(IOD)所报告的PI染色的统计分析。n=4， *=p<0. 05，单向ANOVA， Dunnet/s post-hoc (OGD)，误差棒=平均值 & SEM。附图3:显示的是在新的开放场装置中游走的平均(土SEM)距离。 在5分钟的2-V0 (Isch)或假手术(Sham)后24小时进行动物试验。在 手术后(1-2分钟)，沙鼠接受曱基苯丙胺(5 mg)或盐水载体(O mg)。 将沙鼠置于中心区，让其适应新环境5分钟，用自动跟踪系统收集距 离数据。与无药物的假手术组相比，没有用甲基苯丙胺治疗的缺血沙 鼠的活动显著更多。用药物治疗的缺血和假手术的沙鼠并无不同，相 对于对照组的状态，药物治疗并不能显著改变活动水平。*P < 0. 05 vs. 缺血+药物状态。附图4:显示的是在缺血性发生(Isch)或对照假手术(Sham)后21 天评价的各个海马切片的组织学等级量表。在手术后l-2分钟，用甲 基苯丙胺(5mg)或载本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种减轻由暂时性脑缺氧和／或缺血导致的神经元细胞损害或死亡发生的方法，该方法包括下列步骤：诊断患暂时性脑缺氧和／或缺血病症的患者；和在病症发生后１６小时内给该患者施用神经保护量的药剂，其中该药剂选自：中枢神经系统兴奋剂（ＣＮＳＳ）、单胺神经递质、单胺氧化酶抑制剂（ＭＡＯＩ）、三环抗抑郁剂（ＴＣＡ）或其组合。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2006.8.23 US 60/839,9741.一种减轻由暂时性脑缺氧和/或缺血导致的神经元细胞损害或死亡发生的方法，该方法包括下列步骤诊断患暂时性脑缺氧和/或缺血病症的患者；和在病症发生后16小时内给该患者施用神经保护量的药剂，其中该药剂选自中枢神经系统兴奋剂(CNSS)、单胺神经递质、单胺氧化酶抑制剂(MAOI)、三环抗抑郁剂(TCA)或其组合。2. 权利要求1的方法，其中该药剂是苯丙胺、曱基苯丙胺、哌曱酯、亚曱基二氧基曱基苯丙胺或其组合。3. 权利要求2的方法，其中该药剂是以小于5 rag/kg的单位剂量施用于患者的甲基苯丙胺。4. 权利要求2的方法，其中该药剂是包括选自下列組的至少一种其他药剂的組合MA0I或TCA。5. 权利要求4的方法，其中该药剂是包含苯乙胺基的苯丙胺。6. 权利要求1的方法，其中治疗减轻了对海马细胞的神经元细胞损害的发生。7. 权利要求1的方法，其中该病症是由低血压、失血、心脏病发作、窒息、手术、中风、缺血性视神经病或气道阻...

【专利技术属性】
技术研发人员：D·J·鲍尔森，T·F·劳，
申请(专利权)人：蒙大拿大学，
类型：发明
国别省市：US