用卤代烷基胺减少神经元细胞死亡的方法技术

本发明专利技术涉及治疗创伤性脑损伤(TBI)的药物组合物和方法。本发明专利技术也涉及治疗中枢神经系统中的短暂缺氧和/或缺血状况的药物组合物和方法。更具体地，本发明专利技术涉及减少中枢神经系统中的神经元细胞死亡的发生(例如，减少海马和/或皮质中的脑细胞死亡的发生)的药物组合物和方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请的交叉引用本申请要求2013年9月6日提交的美国临时专利申请号61/874,865的权益，并通过对它的引用并入该临时申请的本公开内容。
本申请涉及包含卤代烷基胺(例如，酚苄明)的药物组合物，以治疗具有创伤性脑损伤(TBI)和/或中枢神经系统中的短暂缺氧/缺血状况(condition)的受试者。这样的状况可能导致神经元细胞中的氧化性损伤、细胞凋亡或坏死。公开的药物组合物和方法减少由这些状况引起的神经元细胞损伤或死亡的发生。
技术介绍
中风在临床上被定义为血管起源的一种快速发展的综合征，其将自身表现为大脑功能的局部丧失。在更严重的情形下，大脑功能的丧失是总体性的。中风可以归类为两大类：“缺血性中风”(约87％)和“出血性中风”(约10％)。当向脑的血液供给突然中断时，发生缺血性中风。当血管位于脑破裂(其导致血液的渗漏和直接在脑组织中积累)中或周围时，发生出血性中风。另外，患者可能经历短暂缺血发作，这指示将来发展更严重发作的高危。中风也包括蛛网膜下腔出血(约3％)。中风的征状经常包括麻木或虚弱，特别是在身体的一侧上；突然的意识错乱或难以发表或理解演讲；突然的单眼或双眼的难以观看；突然的难以行走；头晕；或平衡或协调的丧失。尽管最近在理解中风机制方面有进展，中风管理仍然不是最佳的。中风是世界上第三大死亡原因，仅在心脏病和癌症之后。仅在美国，每年大约780,000人经历中风。在美国中风的花费超过430亿美元，包括直接和间接花费。直接花费占总量的约60％，且包括住院期、医师的费用和康复。这些花费通常在前3个月达到15,000美元/患者；但是，在大约10％的病例中，花费超过35,000美元。间接花费占剩余部分，且包括中风受害者的生产力损失和家族成员护理人员的生产力损失(NationalInstituteofNeurologicalDisordersandStroke,NationalInstitutesofHealth,Bethesda,Md.)。中风的风险随着年龄增加。55岁以后，患中风的风险每十年倍增，大约40％的个体在他们的八十几岁患上中风。并且，患第二次中风的风险随时间增加。在第一次中风以后5年，患第二次中风的风险是25-40％。随着生育高峰一代的年龄，中风事件的总数反映为大幅增加。并且由于群体中超过65岁的部分随着生育高峰达到他们的黄金年龄而增加，中风相关的治疗的市场大小将大幅增加。并且，对有效治疗的需求将急剧增加。创伤性脑损伤(TBI)经常由运动或娱乐相关的损伤造成，它在美国是一个国家健康担忧。基于CDC和美国医院急诊科统计，据估计每年有110万人寻求TBI的住院治疗(CDC:MMWRWeekly.NonfatalTraumaticBrainInjuriesfromSportsandRecreationActivities,2007年7月27日；56(29)；733-737)。运动和娱乐相关的TBI损伤的最高比例与10-14岁之间的男性和女性有关。TBI也常见于军事情形中，此时脑损伤可能源自例如直接撞击、穿透物体(诸如子弹和榴霰弹)和由爆炸造成的冲击波。急性脑炎症最经常涉及TBI，并且大多数TBI被归类为轻度的。但是，即使轻度的TBI也可以影响人的返回学校或工作的能力，且可以导致长期认知问题或其它问题。另外，重复的和/或严重TBI可以导致身体问题、认知问题、行为问题或情绪问题，并导致各种长期的、消极的健康效应，诸如记忆丧失、行为变化和增加的抑郁症风险。所以，预防措施对于TBI而言是合乎需要的。特别关心的是用于减少由TBI诱导的神经病理学的第一期或第二期的有效治疗的缺乏。由于TBI代表异源损伤，已经证实新颖神经保护剂的开发是困难的。尽管显然在中风和TBI之间存在显著差异，导致神经病理学的机制存在相似性。两种损伤都会诱导炎症、活性氧(ROS)、活性氮(RNS)、兴奋性中毒、钙调节异常和细胞凋亡的发展。TBI还会导致受剪切力的血管，从而导致受损的血流量和缺血。对这样的治疗存在迫切需要：其在发生短暂缺氧和/或缺血状况之后在神经元损伤发生之前阻止神经元损伤，并和实际上提供神经元保护。本文中公开了预防性的方法和药物组合物，其在发生之前抑制或减少神经元细胞中的损伤和死亡，而不是在此后治疗损伤来促进恢复。
技术实现思路
本专利技术涉及用卤代烷基胺治疗中枢神经系统中的短暂缺氧和/或缺血状况。在一个实施方案中，本专利技术提供了一种治疗中枢神经系统中的短暂缺氧和/或缺血状况的方法，所述方法包括给有此需要的受试者施用治疗有效量的卤代烷基胺，例如，酚苄明或二苄明(dibenamine)。在一个方面，卤代烷基胺的施用减少由短暂缺氧和/或缺血状况或由TBI事件造成的例如在受试者的纹状体、海马或皮质中的神经元脑细胞死亡的发生。在另一个实施方案中，本专利技术提供了一种减少中枢神经系统中的神经元细胞死亡的发生的方法。所述方法通常由给有此需要的受试者施用药物组合物组成，所述药物组合物包含治疗有效量的卤代烷基胺作为活性成分中的至少一种。短暂缺氧和/或缺血状况经常由低血压、失血、心脏病发作、创伤性脑损伤(TBI)、脊髓损伤(SCI)、勒颈窒息(strangulation)、外科手术、中风、脊髓梗塞、缺血性视神经病、气道阻塞或新生儿缺氧或缺血造成。但是，所述状况可以由许多病症造成，所述病症可以更一般地分组为造成中枢神经系统中的神经元细胞损伤或死亡(由于在短暂时间段内到达神经元细胞的氧和/或葡萄糖的缺乏)的病症。在另一个实施方案中，本专利技术涉及一种治疗由TBI事件造成的中枢神经系统中的短暂缺氧和/或缺血状况的方法，所述方法包括给有此需要的受试者施用治疗有效量的卤代烷基胺。TBI事件包括，例如，急性颈部扭伤、爆炸波冲击和钝力创伤，其中所述事件具有足以造成神经元细胞损伤或死亡的力。在一个实施方案中，所述卤代烷基胺作为活性成分与药学上可接受的载体一起施用。所述卤代烷基胺可以与一种或多种额外的活性成分一起施用。所述卤代烷基胺还可以是在延长释放制剂中。在本专利技术的方法的一个方面，所述卤代烷基胺是呈约0.5mg/kg体重至约5、10或20mg/kg体重的单元剂量。在另一个方面，在短暂缺氧和/或缺血状况发作或所述状况的原因发作(例如，低血压、失血、心脏病发作、TBI事件、SCI事件、勒颈窒息、外科手术、中风、脊本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗具有中枢神经系统中的短暂缺氧和/或缺血状况的受试者的方法，所述方法包括给所述受试者施用治疗有效量的卤代烷基胺。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.09.06 US 61/874,8651.一种治疗具有中枢神经系统中的短暂缺氧和/或缺血状况的受
试者的方法，所述方法包括给所述受试者施用治疗有效量的卤代烷基
胺。
2.根据权利要求1所述的方法，所述方法进一步包括，确定所述
受试者已经具有短暂缺氧和/或缺血状况和处于由所述状况造成的神
经元细胞死亡的风险中，其中所述状况由低血压、失血、心脏病发作、
创伤性脑损伤(TBI)、脊髓损伤(SCI)、勒颈窒息、外科手术、中风、
脊髓梗塞、缺血性视神经病、气道阻塞或新生儿缺氧或缺血造成。
3.一种治疗创伤性脑损伤(TBI)事件的方法，所述方法包括施用
治疗有效量的卤代烷基胺。
4.根据权利要求3所述的方法，所述方法进一步包括确定所述受
试者已经具有taTBI事件和处于神经元细胞死亡的风险中，其中所述
TBI事件选自急性颈部扭伤、爆炸波冲击和钝力创伤。
5.根据前述权利要求中的任一项所述的方法，其中所述卤代烷基
胺减少受试者中神经元细胞死亡的发生。
6.根据权利要求4所述的方法，其中卤代烷基胺减少所述受试者
的纹状体、海马或皮质中的神经元脑细胞死亡的发生。
7.一种减少具有该风险的受试者的中枢神经系统中的神经元细
胞死亡的发生的方法，所述方法包括给所述受试者施用足以减少所述
受试者的中枢神经系统中的神经元细胞死亡的量的卤代烷基胺。
8.根据权利要求6所述的方法，所述方法进一步包括确定所述受
试者已经具有短暂缺氧和/或缺血状况和处于由所述状况造成的神经
元细胞死亡的风险中。
9.根据权利要求7和8所述的方法，所述方法进一步包括确定所
述受试者在施用之前已经具有创伤性脑损伤(TBI)事件。
10.根据前述权利要求中的任一项所述的方法，其中所述卤代烷
基胺是在约0.5mg/kg体重至约20mg/kg体重的单元剂量中。
11.根据前述权利要求中的任一项所述的方法，其中所述卤代烷
基胺与药学上可接受的载体一起施用。
12.根据前述权利要求中的任一项所述的方法，其中所述卤代烷
基胺是在延长释放制剂中。
13.根据前述权利要求中的任一项所述的方法，其中在短暂缺氧
和/或缺血状况发作以后的24小时内施用所述卤代烷基胺。
14.根据前述权利要求中的任一项所述的方法，其中在短暂缺氧
和/或缺血状况发作以后的18小时内施用所述卤代烷基胺。
15.根据前述权利要求中的任一项所述的方法，其中在低血压、
失血、心脏病发作、TBI事件、SCI事件、勒颈窒息、外科手术、中
风、脊髓梗塞、缺血性视神经病、气道阻塞或新生儿缺氧或缺血发作
以后16小时内在单次剂量中施用所述卤代烷基胺。
16.根据前述权利要求中的任一项所述的方法，其中所述施用是
经由静脉内注射。
17.根据前述权利要求中的任一项所述的方法，其中所述卤代烷
基胺选自酚苄明和二苄明。
18.一种用于治疗具有中枢神经系统中的短暂缺氧和/或缺血状
况的受试者的药物组合物，其中所述药物组合物包含卤代烷基胺作为
活性成分。
19.根据权利要求18所述的药物组合物，其中所述短暂缺氧和/<...

【专利技术属性】
技术研发人员：D·J·波尔森，T·F·劳，
申请(专利权)人：蒙大拿大学，
类型：发明
国别省市：美国;US