作为大麻素受体配体的新化合物和其用途制造技术

本发明专利技术涉及式（Ｉ）的化合物，或药用盐，前药，前药的盐，或其组合，其中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４和Ｌ１在说明书中定义，包括这样的化合物的组合物和使用这样的化合物和组合物治疗状况和病症的方法。本发明专利技术还涉及式（ＩＩ）化合物，或药用盐，前药，前药的盐，或其组合，其中Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒｘ和ｎ在说明书中定义，包括这样的化合物的组合物和使用这样的化合物和组合物治疗状况和病症的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及大麻素受体配体的化合物，包括这样的化合物的组合物和使用这样的 化合物和组合物治疗状况和病症的方法。背景(-)-Δ9-四氢大麻酚(A9-THC)为大麻的主要的对精神起作用的成分，它通过与 两种大麻素(CB)受体亚型CBJP CBdH互作用发挥各种治疗作用。CB1受体在中枢神经系统 高度表达，而在位于外周的各种心血管组织和肠胃系统中表达程度较低。相比之下，CB2受 体在多种淋巴器官和免疫系统细胞中表达最高，免疫系统细胞包括脾、胸腺、扁桃腺、骨髓、 胰腺和肥大细胞。由A9-THC和其它非选择性CB激动剂造成的影响精神的作用由CB1受体介导。这 些CB1受体介导的作用例如欣快、镇静、低体温、倔强症和焦虑症限制了非选择性CB激动剂 的开发和临床用途。最新研究证明，CB2调节剂在伤害性疼痛和神经性疼痛的临床前模型中 为镇痛剂，未造成与CB1受体激活有关的有害副作用。因此，选择性靶向CB2受体的化合物 为开发新镇痛药的有吸引力的方法。疼痛是最常见的疾病症状，也是患者向医师最常诉说的症状。疼痛通常按持续时 间(急性对慢性)、强度(轻微、中等和严重)和类型(伤害性对神经病性)分类。伤害性疼痛是组织损害造成的最熟知的疼痛类型，可被位于损害部位的伤害感受 器探测到。损害后，该部位变为正在发生的疼痛和触痛的来源。据认为，该疼痛和触痛为" 急性"伤害性疼痛。该疼痛和触痛随着愈合进行逐渐减轻，当愈合完成时，最终消失。急性 伤害性疼痛的实例包括手术操作(术后疼痛)和骨折。即使可能无永久性神经损伤，“慢 性"伤害性疼痛是由某些病症所致的持续6个月以上的疼痛。慢性伤害性疼痛的实例包括 骨关节炎、类风湿性关节炎和肌骨骼病症(例如背痛)、癌性疼痛等。国际疼痛石开究协会(International Association for the Study of Pain)将神 经性疼痛定义为"由原发性损害或神经系统功能障碍引发或造成的疼痛"。尽管最终感觉 为疼痛的神经冲动的通道与伤害性疼痛和神经性疼痛的相同，但神经性疼痛与伤害性刺激 无关。术语神经性疼痛包括宽范围的多种病因的疼痛综合征。最常诊断的3种类型的神经 性疼痛为糖尿病性神经病、癌性神经病和HIV疼痛。另外，在多种其它病症患者中诊断出神 经性疼痛，这些疼痛包括三叉神经痛、疱疹后神经痛、创伤性神经痛、幻肢和不清楚或未知 原因的多种其它病症。控制疼痛病因谱仍然是主要的公众健康问题，患者和临床技术人员正在寻找改善 的策略，以有效控制疼痛。目前尚无有效治疗所有类型的伤害性疼痛和神经性疼痛状态的20疗法或药物。本专利技术化合物为新的CB2受体调节剂，此类调节剂具有治疗疼痛的效用，这些 疼痛包括伤害性疼痛和神经性疼痛。免疫细胞表面上的CB2受体的位置提示这些受体在免疫调节和炎症中的作用。最 新研究证明，CB2受体配体具有免疫调节和抗炎性质。因此，需要进一步研究和开发显示出免疫调节和抗炎性能的CB2受体配体。这些 CB2受体配体将提供用于治疗免疫和炎性病症的独特的药物疗法。概述本专利技术总体提供为CB2受体配体的化合物和药用组合物，以及用这些化合物和药 用组合物治疗病症的方法。本专利技术的一个方面涉及式(I)的化合物，或药用盐，前药，前药的盐，或其组合，R3 丫 s U4X >=NR1(I),R1是烷氧基烷基，烷氧基烷氧基烷基，羟烷基，A，或A-亚烷基-；R2是氢，烷氧基，烷氧基烷基，烷氧羰基，烷氧基羰基烷基，烷基，烷基-S(O)2-, 芳基，芳基烷基，芳基烯基，叠氮基烷基，氰基，环烷基，商素，商代烷基，杂芳基，杂 环，-(CR21R22) m-0H，RaRbN-, RaRbN-烷基-，RcRdNC (0)-，或 R8-R7-；R3是氢，烷氧基，烷氧基烷基，烷基，烷基羰基，烷基-S (0) 2_，芳基，芳基烷基，芳基 烯基，氰基，环烷基，卤素，卤代烷基，杂芳基，杂环，-(CR31R32)m-OH, RaRbN-, RaRbN-烷基-，或 R8-R7-；或R2和R3,与它们所连接的碳原子一起，形成4-、5-、6_或7_元单环环，任选地稠合 至苯并或噁二唑，所述单环环包含零或一个另外的双键，零或一个氧原子，和零或一个氮原 子作为环原子；所述单环环的两个非相邻的原子任选地通过2、3或4个碳原子的亚烯基 (alkenylene)桥连接，或任选地通过1、2、3或4个碳原子的亚烷基桥连接，所述单环环独 立地是未被取代的或是被1、2、3、4或5个独立地选自氧代，烷基，卤素，-0H, _0(烷基)，和 卤代烷基的取代基取代的；在所述单环环的相同碳原子上的两个取代基，与它们所连接的 碳原子一起，任选地形成3-、4-、5_、或6-元单环的环烷基环，其中单环的环烷基环是任选 被1、2、3、4、5或6个独立地选自烷基和卤代烷基的取代基取代的；前提是当R2和R3,与它 们所连接的碳原子一起，形成如由式(viii)、(ix)或(xi)表示的环时，(viii) (ix)(xi) 那么R1是A或A-亚烷基-； 并且进一步地前提是当R2和R3没有与它们所连接的碳原子形成环时，那么R1是 烷氧基烷氧基烷基，A或A-亚烷基-；R4是烷基，炔基，环烷基，环烯基，芳基，杂芳基，杂环，环烷基烷基，环烯基烷基，芳 基烷基，杂芳基烷基，杂环烷基，或Rici-L2-R9-；其中烷基是任选被一个选自烷氧基，烷氧羰 基，羧基，卤素，-0H，和R6RfN-的取代基取代的；R7, R8,和R9,每一个独立地是芳基，环烷基，环烯基，杂芳基，或杂环；R10是芳基，环烷基，环烯基，杂芳基，杂环，或环烷基烷基；Ra和Rb，在每一次出现时，每一个独立地是氢，烷氧羰基，烷基，烷基羰基，烷 基-S(O)2-,或芳基烷基；Rc和Rd，每一个独立地是氢或烷基；Re和Rf，每一个独立地是氢，烷基，或烷基羰基；A是包含零或一个双键、一或两个氧和零或一个氮作为环原子的4-、5-、6-、7_、 8-或9-元单环的杂环；所述杂环环的两个非相邻的原子可以任选地通过2、3或4个碳原子 的亚烯基(alkenylene)桥连接，或任选地通过1、2、3或4个碳原子的亚烷基桥连接；或A 是呋喃基，噁唑基，异噁唑基，或噁二唑基；每一个环A任选地与选自苯并、环烷基、环烯基、 杂环和杂芳基的单环环稠合；和每一个A独立地是未被取代的或是被1、2、3、4、5或6个独 立地选自氧代，烷基，卤素，"OH, _0(烷基)，和卤代烷基的取代基取代的；L1 是单键或-NRg-；L2是单键，亚烷基，或-0-;Rg是氢或烷基；作为取代基或取代基一部分的，如由R2, R3, R4, Ra, Rb, R7, R8, R9和Rltl表示的，芳基， 环烷基，环烯基，杂环，或杂芳基部分，每一个独立地是未被取代的或是被1、2、3、4、5或6个 独立地选自烯基，烷氧基，烷氧基烷氧基，烷氧基烷氧基烷基，烷氧基烷基，烷氧基羰基，烷 氧基羰基烷基，烷氧基磺酰基，烷基，烷基羰基，烷基羰基烷基，烷基羰氧基，烷基亚磺酰，烷 基亚磺酰烷基，烷基"S (0) 2_，烷基-S (0) 2- (CR41R42) p = C (R41)-，烷基-S (0) 2- (CR41R42) p-，烷 基-S-，烷基-S-(CR41R42)本文档来自技高网...

【技术保护点】
根据式（Ⅰ）的化合物，＊＊＊（Ⅰ）或药用可接受的盐，前药，前药的盐，或其组合，其中Ｒ↓［１］是烷氧基烷基，烷氧基烷氧基烷基，羟烷基，Ａ，或Ａ－亚烷基－；Ｒ↓［２］是氢，烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基羰基，烷氧基羰基烷基，烷基，烷基－Ｓ（Ｏ）↓［２］－，芳基，芳基烷基，芳基烯基，叠氮基烷基，氰基，环烷基，卤素，卤代烷基，杂芳基，杂环，－（ＣＲ↓［２１］Ｒ↓［２２］）↓［ｍ］－ＯＨ，Ｒ↓［ａ］Ｒ↓［ｂ］Ｎ－，Ｒ↓［ａ］Ｒ↓［ｂ］Ｎ－烷基－，Ｒ↓［ｃ］Ｒ↓［ｄ］ＮＣ（Ｏ）－，或Ｒ↓［８个双键、一或两个氧和零或一个氮作为环原子的４－、５－、６－、７－、８－或９－元单环的杂环；所述杂环环的两个非相邻的原子可以任选地通过２、３或４个碳原子的亚烯基（ａｌｋｅｎｙｌｅｎｅ）桥连接，或任选地通过１、２、３或４个碳原子的亚烷基桥连接；或Ａ是呋喃基，噁唑基，异噁唑基，或噁二唑基；每一个环Ａ任选地与选自苯并、环烷基、环烯基、杂环和杂芳基的单环环稠合；和每一个Ａ独立地是未被取代的或是被１、２、３、４、５或６个独立地选自氧代，烷基，卤素，－ＯＨ，－Ｏ（烷基），和卤代烷基的取代基取代的；Ｌ↓［１］是单键或－ＮＲ↓［ｇ］－；Ｌ↓［２］是单键，亚烷基，或－Ｏ－；Ｒ↓［ｇ］是氢或烷基；作为取代基或取代基一部分的，如由Ｒ↓［２］，Ｒ↓［３］，Ｒ↓［４］，Ｒ↓［ａ］，Ｒ↓［ｂ］，Ｒ↓［７］，Ｒ↓［８］，Ｒ↓［９］和Ｒ↓［１０］表示的，芳基，环烷基，环烯基，杂环，或杂芳基部分，每一个独立地是未被取代的或是被１、２、３、４、５或６个独立地选自烯基，烷氧基，烷氧基烷氧基，烷氧基烷氧基烷基，烷氧基烷基，烷氧基羰基，烷氧基羰基烷基，烷氧基磺酰基，烷基，烷基羰基，烷基羰基烷基，烷基羰氧基，烷基亚磺酰，烷基亚磺酰烷基，烷基－Ｓ（Ｏ）↓［２］－，烷基－Ｓ（Ｏ）↓［２］－（ＣＲ↓［４１］Ｒ↓［４２］）↓［ｐ］＝Ｃ（Ｒ↓［４１］）－，烷基－Ｓ（Ｏ）↓［２］－（ＣＲ↓［４１］Ｒ↓［４２］）↓［ｐ］－，烷基－Ｓ－，烷基－Ｓ－（ＣＲ↓［４１］Ｒ↓［４２］）↓［ｐ］－，炔基，羧基，羧烷基，氰基，氰基烷基，甲酰，甲酰烷基，卤素，卤代烷基，卤烷氧基，羟基，羟烷基，氧代，－ＳＨ，Ｎ（Ｏ）↓［２］，－Ｃ（Ｒ↓［４１］）＝Ｎ－Ｏ（Ｒ↓［４２］），－（ＣＲ↓［４１］Ｒ↓［４２］）↓［ｐ］－Ｃ（Ｒ↓［４１］）＝Ｎ－Ｏ（Ｒ↓［４２］），＝Ｎ－Ｏ（烷基），＝Ｎ－ＯＨ，ＮＺ↓［１］Ｚ↓［２］－（ＣＲ↓...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：AS弗洛尔延奇克，MJ达特，KB里瑟，A佩雷斯梅德拉诺，WA凯罗尔，MV帕特尔，KR蒂耶，T李，T科拉萨，ME加拉赫尔，S佩迪，JM弗罗斯特，DW奈尔逊，
申请(专利权)人：雅培制药有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]