治疗性二核苷酸和衍生物制造技术

本发明专利技术涉及Ｐ↑［１］－（胞苷５’－）－Ｐ↑［４］－（尿苷５’－）四磷酸及其盐、酯和酰胺，以及其高度稳定并为Ｐ２Ｙ↓［２］和／或Ｐ２Ｙ↓［４］嘌呤受体的选择性刺激剂的配方。本发明专利技术的化合物用于治疗慢性阻塞性肺病，如慢性支气管炎、原发性纤毛运动障碍、囊性纤维化、以及预防由于不活动引起的肺炎，和诱导痰及使其被吐出。另外，由于它们清除残存粘液分泌物和激发纤毛经常摆动的一般作用，本发明专利技术的化合物也能用于治疗窦炎和中耳炎。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及通过施用P1-(胞苷5’-)-P4-(尿苷5’-)四磷酸(CP4U)或其药物学上可接受的酯、酰胺或盐来提高残存粘液分泌物的水合作用，刺激粘蛋白的产生，和提高纤毛摆动频率，以增强分泌物清除的方法。
技术介绍
美国有一千五百万慢性阻塞性肺病(COPD)病人，而且它是导致死亡的第六大疾病。它的特征是，通过肺中粘液分泌的残留，随着时间的过去，导致进行性肺机能障碍。许多诊断为COPD的病人有被称为慢性支气管炎(CB)的疾病，而每年有600,000个病人因CB的急性恶化而住院。囊性纤维化(CF)和原发性纤毛运动障碍(PCD)是被假设为COPD的相似临床症状的肺病例子。纤毛运动障碍，不论是原发性还是继发性，都导致仅能通过咳嗽除去的残存分泌物。由于粘纤毛清除机能减退，许多COPD病人用咳嗽来帮助清除残存的分泌物。另一种以残存粘液分泌物累积为特征的疾病状态是窦炎。窦炎是典型的与上呼吸道感染相关的鼻窦炎症。它能作为急性或慢性病发生。它是本国最常抱怨的保健问题，影响估计三千一百万病人。(A.Moss和V.Parsons，国家健康统计中心，1986:66-7,DHHS出版号(PHS)86-1588(1985))。中耳炎(OM)是主要折磨3岁以下儿童的中耳病毒或细菌感染。它常常是由通过鼻咽和咽鼓管传到中耳的上呼吸道感染引起的。每年为了诊断和治疗OM大约有25,000,000-50,000,000例医院探诊。在3岁时，大约75％的儿童可能已得过一次急性OM(J.Klein.临床感染性疾病19,823-33(1994))。用抗菌素适当治疗后，中耳中仍剩有积液，导致听觉损伤和可能的语言和认知发展延迟。提高清除中耳分泌物的能力可减少或根除中耳炎的显著后遗症。另一种以残存分泌物为特征的疾病是肺炎。由于各种原因不活动的病人有得肺炎的极大危险。虽然对其特别警惕，而且进行了许多干预，每年仍有400,000个以上的病人患了具有显著发病率和死亡率的肺炎。需要插管和机械性送气的病人由于不活动和粘纤毛清除的降低，有患送气相关肺炎(VAP)的额外危险。在每年患VAP的超过100,000人中，VAP死亡率可达50％以上。还有治疗上需要提高泪腺系统引流的情况。当泪腺系统未正常工作时，结果可能是过度流泪(泪溢)，粘液脓性释放和再发性泪腺炎。目前鼻泪管阻塞的治疗方法大多是有伤害性的手术程序，而研究者们已开始寻找非伤害性药物治疗方法。泪分泌可通过和水合气道上皮相似的P2Y2和/或P2Y4嘌呤受体-介导机制来从泪腺辅助组织中刺激出来。干眼病是由角膜前的泪膜不正常而产生的效果的通用术语，其特征是泪产生的减少或泪膜蒸发的加快，以及导致的眼表疾病。现在，干眼病的药物治疗还局限在施用人工泪(盐溶液)来临时重新湿润眼睛。然而，缓解是暂时的，需要频繁滴加。正常的，粘液分泌物是通过粘纤毛清除(MCC)系统来除去的。MCC依靠三种成分的综合作用1)杯状细胞和粘膜下腺的粘液分泌；2)上皮细胞上的纤毛运动，其推动粘液扫过腔体表面；和3)伴随控制水流入粘液的腔体上皮细胞离子运入或运出。现在已知尿苷5’-三磷酸(UTP)等核苷磷酸介导MCC系统的所有成分。第一，已显示在体外，UTP能提高杯状细胞分泌粘液的速度和总量(M.Lethem等，美国呼吸道细胞分子生物学杂志，9,315-22(1993))。第二，已显示在体外，UTP能提高人气道上皮细胞纤毛摆动的频率(D.Drutz等，药物开发研究37(3),185(1996))。和第三，已显示在体外，UTP能提高Cl-的分泌，和因此来自气道上皮细胞的水分泌(S.Mason等，Br J，Pharmacol.103,1649-56(1991))。另外，设想UTP引起Ⅱ型肺泡细胞释放表面活性剂(Gobran.美国生理学杂志267,L625-L633(1994))对肺的最佳运转有贡献，而且可帮助使MCC最大化。已显示由于P2Y2受体刺激磷酸酶C,UTP能提高胞内Ca++(H.Brown，等，分子药物学，40,648-55(1991))。UTP对粘纤毛升降系统的所有成分的介导导致正常志愿者中肺粘纤毛清除的提高，而且没有显著副作用(K.Oliver.等，Am J.Respir.Crit.CareMed.154,217-23(1996))。另外，UTP显著增强了PCD病人中咳嗽清除(用咳嗽来除去残存的分泌物)(P.Noone，等，Am J.Respir.Crit.Care Med.153,A530(1996))。也已显示二核苷酸，P1-P4-二(尿苷5’-)四磷酸，能提高正常健康志愿者中的痰产生的增加，表明MCC的增强。由于证明了UTP提高残存粘液分泌物清除的能力，引起了申请人调查其它核苷磷酸来维持或提高疗效而提高稳定性。在该调查的过程中，发现CP4U，不像其它含胞苷的二核苷酸四磷酸C2P4，拥有对P2Y2和P2Y4受体惊人的能力。另外，观察到如其在生物制备物中的稳定性证明的，CP4U出乎意料的具有惊人的生物降解抗性。本专利技术根据CP4U生物稳定性提高所引起的在呼吸道治疗中的强大作用和持续性的提高。专利技术简述公开了一种在需要治疗的个体中通过水合粘液来增强分泌物清除，并提高纤毛摆动频率的方法。该方法包含施给病人式Ⅰ的化合物式Ⅰ 或其药物学上可接受的盐、酯或酰胺。还公开了式Ⅰ的化合物的新颖酯和酰胺。式Ⅰ的化合物是高度稳定的，而且是P2Y2和/或P2Y4嘌呤受体的选择性刺激剂；因此，它们可用于治疗慢性阻塞性肺病如慢性支气管炎、PCD、和囊性纤维化；它们还可用于治疗有患肺炎危险的不活动病人。另外，由于它们清除残存粘液分泌物和刺激纤毛摆动频率的一般作用，本专利技术的化合物可用来治疗窦炎和中耳炎。式Ⅰ的化合物还可用来促进有患肺癌、肺炎和其它感染性疾病的危险的病人吐出用于诊断的痰标本。另外，假定式Ⅰ的化合物能作为哮喘治疗的助剂。它们还能通过清除肺的粘液分泌物来提高运动员的表现。式Ⅰ的化合物还可用于伤口愈合。专利技术详述本专利技术提供了一种在需要该治疗的人中清除残存粘液分泌物并增强纤毛摆动频率的方法。该方法包含施给病人式Ⅰ的化合物。 或其药物学可接受的盐、酯或酰胺。包括其盐、酯和酰胺的式Ⅰ的化合物将在下文被称为“本专利技术化合物”。本专利技术化合物包含药物学上可接受的盐，例如但不限于钠或钾等碱金属盐；镁或钙等碱土金属盐；锰盐；或铵或四烷基铵盐，即，NX4+(其中X是C1-4烷基)。药物学上可接受的盐是保留了母体化合物的所需生物活性，而没有毒物学影响的盐。本专利技术的盐包含单-，二-三-和四-价阳离子，它们含有单一的阳离子或混合的阳离子。本专利技术还提供了本文公开的化合物的新颖酰化药物前体(如酯和酰胺)。本专利技术的优选酯包括羧酸酯(其中酯基团的非羰基部分选自正丙基、叔丁基、正丁基等直链或支链烷基、烷氧基烷基(如甲氧基甲基)、芳烷基(如苄基)、芳氧基烷基(如苯氧基甲基)、和芳基(如苯基))；磺酸酯，如烷基-或磺酸芳烷酯(如磺酸甲酯)；氨基酸酯(如L-缬氨酰或L-异亮氨酰)；二羧酸酯(如半琥珀酸酯)。磷酸酯还可以被C1-20醇或2,3-二(C6-24)酰基丙三醇等进一步酯化。这些酯中任何烷基基团含有1到18个碳原子，具体是1到4个碳原子。含有3-18个碳原子的烷基基团可以是饱和或未饱和本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种在需要治疗的哺乳动物中增强分泌物清除并提高纤毛摆动频率的方法，其特征在于，该方法通过给该哺乳动物式Ⅰ施用化合物：式Ⅰ＊＊＊或其药物学上可接受的盐、酯或酰胺。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：BR叶克，W彭德格斯特，JL里德乌，M皮彻，RC鲍彻，MJ斯塔茨，
申请(专利权)人：印斯拜尔药品股份有限公司，北卡罗来纳州大学查珀尔希尔分校，
类型：发明
国别省市：US[美国]