＊＊＊ 本发明专利技术涉及具有通式（Ⅰ）的来自６－Ｏ－甲基－８ａ－氮杂－８ａ－高－和６－Ｏ－甲基－９ａ－氮杂－９ａ－高红霉素Ａ类的新型１５元环酮氮杂内酯类，其中Ａ代表ＮＨ基且Ｂ同时代表Ｃ＝Ｏ基、或Ａ代表Ｃ＝Ｏ基且Ｂ同时代表ＮＨ基，Ｒ↑［１］代表ＯＨ基、通式（Ⅱ）的Ｌ－克拉定糖基或与Ｒ↑［２］一起代表酮，Ｒ↑［２］代表氢或与Ｒ↑［１］一起代表酮；Ｒ↑［３］代表氢或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］的链烷酰基，本发明专利技术还涉及其制备的中间产物及方法、涉及其与无机或有机酸的药物上可接受的加成盐、涉及药物组合物的制备方法以及药物组合物用于治疗细菌感染的用途。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
国际专利分类A61K31/70,C07H17/08技术难题本专利技术涉及红霉素A大环内酯抗菌素类的新型化合物。特别地，本专利技术涉及6-O-甲基-8a-氮杂-8a-高-和6-O-甲基-9a-氮杂-9a-高红霉素A(homoerythromycin)类的新型15元环酮氮杂内酯类(ketoazalides)、涉及其制备的中间产物及方法、涉及其与无机或有机酸的药物上可接受的加成盐、涉及药物组合物的制备方法以及药物组合物用于治疗细菌感染的用途。此外，公知红霉素A的C-6/C-12螺环化还受到糖苷配基环中的C-6羟基的O-甲基化的抑制(Watanabe Y.等，美国专利4,331,803,5/1982)。通过使红霉素A与苄氧基羰基氯反应、随后使所得的2’-O,3’-N-双(苄氧基羰基)-衍生物甲基化、消除保护基和3’-N-甲基化而形成6-O-甲基-红霉素A(甲红霉素-克拉霉素)(Morimoto S.等《抗菌素杂志》(J.Antibioties)1984,37,187)。如果与红霉素A比较，那么甲红霉素-克拉霉素在酸性介质中明显更为稳定并在体外表现出对革兰氏阳性菌菌株的活性增加(Kirst H.A.等《抗菌剂和化疗法》(Antimicrobial Agents and Chemother.)1989,1419)。对14元大环内酯类的新近研究已经产生了新型大环内酯抗菌素即酮内酯类(ketolides)，其特征在于3-酮基取代了中性糖L-克拉定糖，众所周知后者甚至在弱酸性介质中也具有不稳定性(Agouridas C.等，EP 596802 A1,5/1994；Le Martret O.,FR 2697524 A1,5/94).酮内酯类在体外表现出抗由抗性生物体诱发的MLS(大环内酯、林肯酰胺和链阳菌素B)的显著增强的活性(Jamjian C.《抗菌剂化疗》(Antimicrob.Agents Chemother.)1997,41,485)。根据公知和确定的现有技术，迄今为止还没有描述过来自6-O-甲基-8a-氮杂-8a-高-和6-O-甲基-9a-氮杂-9a-高红霉素A类的15元环酮氮杂内酯类及其与无机或有机酸的药物上可接受的加成盐、其制备方法及其中间产物以及药物组合物的制备方法及其用途。本专利技术的目的以下列步骤为代表使6-O-甲基红霉素A的9(E)-和9(Z)-肟发生贝克曼重排、在由此获得的8a-和9a-内酰胺类中水解克拉定糖、保护德糖胺中2’-位上的羟基、氧化3-羟基并除去保护基，由此获得迄今为止还没有描述过的来自6-O-甲基-8a-氮杂-8a-高-和6-O-甲基-9a-氮杂-9a-高红霉素A类的新型15元环酮氮杂内酯类。技术方案按照如下步骤获得来自具有通式(Ⅰ)的6-O-甲基-8a-氮杂-8a-高-和6-O-甲基-9a-氮杂-9a-高红霉素A类的新型15元环酮氮杂内酯类(ketoazalides)及其与无机和有机酸类的药物上可接受的加成盐 其中A代表NH基且B同时代表C=O基；或A代表C=O基且B同时代表NH基；R1代表OH基、通式(Ⅱ)的L-克拉定糖基 或与R2一起代表酮；R2代表氢或与R1一起代表酮；R3代表氢或C1-C4的链烷酰基；步骤1本专利技术的第一步包括将通式(Ⅲ) 的6-O-甲基红霉素A(甲红霉素-克拉霉素)的C-9酮肟化成相应的肟。酮转化成肟是众所周知的反应，该反应通常用盐酸羟基胺在有合适的无机或有机碱类存在的情况下在合适的质子溶剂或非质子传递溶剂中进行。相对于甲红霉素-克拉霉素而言，以1-15等摩尔过量、优选以10-等摩尔过量使用盐酸羟基胺。将碱金属氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐和乙酸盐作为合适的碱类使用，而将C1-C3的醇类作为溶剂使用。优选的碱是碳酸钠或乙酸钠且优选的溶剂是甲醇。一般来说，该反应在0-80℃的温度下、优选在65℃下进行2小时至几天，但基本上在8-20小时内完成。按照常规方式进行处理，例如通过在真空中蒸发溶剂；添加水与有机溶剂的混合物；随后在碱介质中、优选在pH8.0-10.0下萃取。将二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙醚和甲苯用作产物的萃取溶剂，氯仿是优选的萃取溶剂。通过分离有机层并蒸发溶剂来分离产物，从而产生约1∶1比例的通式(Ⅳ) 的6-O-甲基红霉素A9(E)-和9(Z)-肟的混合物。如果必要，通过使用二氯甲烷-甲醇-氢氧化铵90∶9∶1.5系统的硅胶柱层析来进行异构体的分离，从而产生色谱均相的具有Rf值为0.446的通式(Ⅳa)的6-O-甲基红霉素A9(E)-肟； 和色谱均相的具有Rf值为0.355的通式(Ⅳb)的6-O-甲基红霉素A9(Z)-肟。 步骤2通过贝克曼重排反应(参见“综合有机化学”，I.O.Sutherland(编辑)，Pergamon Press,New York,1979,第2卷，398-400和967-968)而将通式(Ⅳa)的6-O-甲基红霉素A9(E)-肟转化成通式(Ⅰ)的6-O-甲基-红霉素A， 其中A代表NH基；B同时代表C=O基；R1代表通式(Ⅱ)的L-克拉定糖基； R2和R3相同并代表氢。一般来说，酮肟的贝克曼重排产生甲酰胺或就环系而言产生内酰胺类。这种重排的机理包括肟羟基预转化成更好的离去基团，它在第二个反应步骤相对于离去基团反位的碳原子的同时迁移下被裂解。在水性介质中形成腈鎓离子作为中间产物，它与水反应生成一种合适的酰胺。贝克曼重排反应在酸性、中性和碱性条件下进行。催化重排的常用酸性试剂包括浓硫酸、多磷酸、tionyl chloride、五氯化磷、二氧化硫和甲酸。由于大环内酯分子在酸性介质中的敏感性且特别是由于中性糖L-克拉定糖易发生裂解，所以这些试剂不适于将通式(Ⅳa)的肟重排成通式(Ⅰ)的6-O-甲基-9a-氮杂-9a-高红霉素A，其中A、B、R1、R2和R3具有上述含义。优选的情况是，通过最初用烷基磺酰卤类、芳基磺酰卤类或芳基磺酰酐类使肟羟基O-磺化来进行肟(Ⅳa)的贝克曼重排。分离中间产物肟磺酸酯或通常在原位进行重排成所需产物。一般来说，磺化和重排在有有机或无机碱类存在的情况下进行。催化肟(Ⅳa)重排的优选磺化试剂包括甲磺酰氯、苯磺酰氯、4-乙酰氨基磺酰氯、对甲苯磺酰氯、苯磺酸和对甲苯磺酸的酐类。该反应在有无机碱类诸如碳酸氢钠或碳酸钾存在的情况下或在有有机碱类诸如吡啶、4-二甲氨基吡啶、三乙胺和N,N-二异丙基-胺存在的情况下进行。合适的溶剂包括含水混合物诸如丙酮-水混合物和二噁烷-水混合物以及有机溶剂诸如二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙醚、四氢呋喃、甲苯、乙腈和吡啶。一般来说，通过使用1-3等摩尔过量的磺化试剂并使用相同或更大等摩尔量的碱在-20到50℃的温度下进行该反应。通常将吡啶用作溶剂并同时用作碱。优选的情况是，肟(Ⅳa)的贝克曼重排在丙酮-水混合物中使用双倍等摩尔过量的对甲苯磺酰氯和碳酸氢钠来进行。如果必要，通过使用二氯甲烷-甲醇-氢氧化铵90∶9∶1.5溶剂系统的硅胶柱层析来纯化产物，从而产生色谱均相的6-O-甲基-9a-氮杂-9a-高红霉素A。按照与9(E)-肟(Ⅳa)类似的方式来进行式(Ⅳb)的6-O-甲基红霉素A9(Z)-肟转化成通式(Ⅰ)的6-O-甲基-8a-氮杂-8a-高红霉素A的贝克曼重排，其中A代表C本文档来自技高网...
【技术保护点】
通式（Ⅰ）代表的化合物＊＊＊（Ⅰ）及其与无机和有机酸类的药物上可接受的加成盐，其中Ａ代表ＮＨ基且Ｂ同时代表Ｃ＝Ｏ基；或Ａ代表Ｃ＝Ｏ基且Ｂ同时代表ＮＨ基；Ｒ↑［１］代表ＯＨ基、通式（Ⅱ）的Ｌ－克拉定糖基＊＊＊（Ⅱ）或与Ｒ↑［２］一起代表酮；Ｒ↑［２］代表氢或与Ｒ↑［１］一起代表酮；Ｒ↑［３］代表氢或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］的链烷酰基。
【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：G拉扎莱夫斯基，G科布莱海尔，Z凯尔纳里克，
申请(专利权)人：普利瓦药物工业公司，
类型：发明
国别省市：HR[克罗地亚]
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