9-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素A的卤代衍生物制造技术

本发明专利技术涉及通式（Ⅰ）的９ａ－Ｎ－（Ｎ’－芳基氨基甲酰基）－和９ａ－Ｎ－（Ｎ’－芳基硫代氨基甲酰基）－９－脱氧－９ａ－氮杂－９ａ－高红霉素Ａ的卤代衍生物：其中Ｒ具有结构式（Ⅱ）的取代芳基的含义：其中取代基ａ，ｂ，ｃ，ｄ和ｅ是相同或不同的，它们中的至少一个具有卤素、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）卤代烷基或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）卤代烷氧基的含义，而剩余的基团具有氢、卤素、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基的含义，Ｘ具有氧或硫的含义，以及它们与无机或有机酸的药学可接受的加成盐，它们的制备方法，制备包括它们的药物组合物的方法和这些药物组合物用于治疗或预防细菌感染的用途。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
1)
A 61 K 31/70，C07H 17/082)技术问题本专利技术涉及源于大环内酯类抗生素红霉素A的新型化合物。本专利技术尤其涉及9a-N-(N’-芳基氨基甲酰基)-和9a-N-(N’-芳基硫代氨基甲酰基)-9-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素 A 的卤代衍生物，它们与无机或有机酸的药学可接受的加成盐，它们的制备方法，包含它们的药物组合物和这些药物组合物用于治疗或预防细菌感染的用途。3)现有技术红霉素A是大环内酯类抗生素，它的结构以具有C-9酮的14元内酯环和以配糖键键接于分子的糖苷配基结构部分的C-3和C-5位上的两个糖，L-克拉定糖和D-德糖胺为特征(McGuire，Antibiot.Chemother.，1952；2281)。通过C-9酮用羟基胺-盐酸盐的肟化，所获得的9(E)-肟的贝克曼重排作用和所得6，9-亚氨基醚的还原，获得了9-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素A，具有15元氮杂内酯环的第一个半合成大环内酯物(Kobrehel G.等，US 4,328,334,5/1982)。通过将9-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素A用羧酸酐的选择性酰化，合成了相应的单、二、三或四酰基衍生物，通过用碳酸亚二酯的酯基转移反应，随后酰化，合成了11，12-环状碳酸酯和它的酰基衍生物(Djokic S.等.J.Antibiotics 40，1006-1015，1987)。通过根据Eschweiler-Clark方法的9-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素A的仲9a-氨基的还原甲基化，合成了9-脱氧-9a-甲基-9a-氮杂-9a-高红霉素A(阿奇红霉素)，新型9a-azalide抗生素的原型(Kobrehel G.等。BE892 357，7／1982)。除了也包括革兰氏阴性细菌的广抗微生物谱以外，阿奇红霉素以长的生物半衰期、输送到应用位置的特殊机理和短的治疗期为特征。阿奇红霉素容易穿透和积聚在人吞噬细胞内，产生了对军团菌属、衣原子体和螺杆菌属类的细胞内病原微生物的改进作用。Bright G.M.等(J.Antibiotics 41，1092-1047，1987)合成了一系列的阿奇红霉素的9-a-N-烷基类似物，公开了4”-羟基的差向异构化和相应的4”-氨基衍生物的制备。在US 4,492,688，1/1985(Bright G.M.)中公开了9-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素A的9a，11-环醚的合成和抗菌活性．在US 5,434,140，7/1995(Kobrehel G.等)中公开了9-脱氧-9a-氮杂-11一脱氧-9a-高红霉素A的9a，11-环状氨基甲酸酯和它的O-甲基衍生物的制备和活性谱。最近，Blizzard T.A.等(WO 99/00125，7/98)公开了新型9a-N’6-0-亚甲基-9-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素A衍生物和相应的9a-N’6-0-氨基甲酸酯在由9a-azalides类合成3-酮衍生物中作为中间体。还已经公开了通过9-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素A与异氰酸酯或异硫氰酸酯的反应，可以制备相应的9a-N-(N’-氨基甲酰基)-和9a-N-(N’-硫代氨基甲酰基)衍生物(Kujund iéN．等，US5,629,296，5/97)。该专利技术分别涉及N’-(C1-C3)烷基氨基甲酰基，N’-芳基氨基甲酰基和N’-烷基氨基甲酰基衍生物和它们的硫代氨基甲酰基类似物。虽然这些9a-azalides的抗茵谱类似于阿奇红霉素的作用，但效果小2-8倍，即使在活性最高的代表性化合物的情况下(N’-萘基氨基甲酰基和/N’-苄基硫代氨基甲酰基衍生物)。根据公知和确立的现有技术，迄今为止还没有公开属于本专利技术目的的9a-N-(N’-芳基氨基甲酰基)-和9a-N-(N’-芳基硫代氨基甲酰基)-9-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素A的卤代衍生物，它们与无机或有机酸的药学可接受的加成盐，它们的制备方法，制备包括它们的药物组合物的方法和这些药物组合物用于治疗或预防细菌感染的用途。本专利技术的目的是新型9a-N-(N’-芳基氨基甲酰基)-和9a-N-(N’-芳基硫代氨基甲酰基)-9-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素A的制备方法，其中在芳族环上的至少一个取代基具有卤素、(C1-C6)卤代烷基或(C1-C6)卤代烷氧基的含义。本专利技术的新型9a-azalides以广抗菌谱的作用，包括对敏感和抗性革兰氏阳性和革兰氏阴性微生物的作用为特征。4)专利技术解决方案已经发现，通式(I)的9a-N-(N’-芳基氨基甲酰基)-和9a-N-(N’-芳基硫代氨基甲酰基)-9-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素A的卤代衍生物 其中R具有结构式(II)的取代芳基的含义 其中取代基a，b，c，d和e是相同或不同的，它们中的至少一个具有卤素、(C1-C6)卤代烷基或(C1-C6)卤代烷氧基的含义，而剩余的基团具有氢、卤素、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基的含义，X具有氧或硫的含义，以及它们与无机或有机酸的药学可接受的加成盐，可以通过在室温或升高的温度下、在非质子传递溶剂，优选甲苯中，9-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素A与通式(III)的异氰酸酯或异硫氰酸酯的反应来制备R-N＝C＝X(III)其中R和X具有上述含义。在完全反应后，产物通过在减压下蒸发和任选通过使用标准工艺如硅胶柱色谱法或再结晶法来分离。此外，本专利技术的目的是药学可接受的加成盐，根据公认的医学实践，它们是无毒的和在接触人组织或低级哺乳动物的组织时不诱发刺激或过敏反应。术语“药学可接受的盐”涉及通式(I)的化合物与无毒性无机或有机酸的加成盐。它们在本专利技术的化合物的分离或提纯的过程中就地制备或者随后通过所分离碱的3’-二甲氨基与至少等摩尔量的适宜无机或有机酸反应来制备。适合的无机酸例如是盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸或高氯酸，有机酸是乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯甲酸、苯磺酸、甲磺酸、月桂基磺酸、己二酸、抗坏血酸、樟脑酸、葡糖酸、富马酸、硬脂酸、棕榈酸、丁二酸、乙基丁二酸、乳糖酸、草酸、水杨酸和类似酸。碱与适合酸的反应在惰性溶剂中进行，加成盐通过溶剂的蒸发来分离，或作为选择，在自发沉淀之后或在添加非极性助溶剂实施沉淀之后通过过滤来分离。新型通式(I)的9a-N-(N’-芳基氨基甲酰基)-和9a-N-(N’-芳基硫代氨基甲酰基)-9-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素A的卤代衍生物和它们与无机或有机酸的药学可接受的加成盐具有有效的抗菌活性。研究了新型化合物对一系列标准和抗性试验微生物的体外作用。一般，通过研究卤代芳基衍生物对S.aureus，E.faecalis和S.pneumoniae的效力证实，9a-N-(N’-硫代氨基甲酰基)衍生物比9a-N-(N’-氨基甲酰基)衍生物更有活性。N’-氟代芳基衍生物是在这些系列中最具活性的一类。取代的位置不影响活性，然而，在2-位上取代的卤代芳基氨基甲酰基衍生物显示具有最佳的体外抗菌活性。在N’-(C1-C6)卤代烷基氨基甲酰基衍生物中，观察到了类似的特征。然而，在硫代氨基甲酰基类似物的系列中，N’-(3-三氟甲基)芳基硫代氨基甲酰基衍生物显示是最具活性的一种，除了对红霉素敏感的试验微生物有活性之外，还显示了对耐性菌株的活性。本发本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式（Ⅰ）的９ａ－Ｎ－（Ｎ’－芳基氨基甲酰基）－和９ａ－Ｎ－（Ｎ’－芳基硫代氨基甲酰基）－９－脱氧－９ａ－氮杂－９ａ－高红霉素Ａ的卤代衍生物：＊＊＊（Ⅰ）其中Ｒ具有结构式（Ⅱ）的取代芳基的含义：＊＊＊（Ⅱ）其中取代基ａ，ｂ，ｃ，ｄ和ｅ是相同或不同的，它们中的至少一个具有卤素、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）卤代烷基或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）卤代烷氧基的含义，而剩余的基团具有氢、卤素、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基的含义，Ｘ具有氧或硫的含义，以及它们与无机或有机酸的药学可接受的加成盐。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：Z马鲁西克艾斯图克，N库君德兹克，G科伯里赫尔，S穆塔克，N马西克，
申请(专利权)人：普利瓦药物工业公司，
类型：发明
国别省市：HR[克罗地亚]