本发明专利技术涉及的是泰乐菌素的１２，１３－二羟基衍生物，大环内酯类的新型半合成化合物，以及它们的制备方法。根据本发明专利技术通过１３－羟基衍生物的氧化得到１２，１３－二羟基化合物，随合将该化合物进行一系列反应如肟化、还原（催化还原、电化学还原）或水解而得到相应的二氧或四氢１２，１３－二羟基衍生物。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及的是泰乐菌素衍生物，具有抗菌活性的大环内酯类的新的合成产物。特别是涉及式(I)的12，13-二羟基泰乐菌素衍生物 其中R代表O，R1代表CHO、CH＝NOH或CH(OCH3)2，R2代表H或碳霉糖基(mycarosyl)，R3代表N(CH3)2或NO(CH3)2，——线代表单键或双键，前提是当——线代表单键时，R3代表N(CH3)2；其中R代表NOH，R1代表CHO或CH(OCH3)2，R2代表H或碳霉糖基，R3代表N(CH3)2或NO(CH3)2，——线代表单键或双键，前提是当——线代表单键时，R3代表N(CH3)2；和它们的制备方法。人们知道泰乐菌素的13-羟基衍生物可以通过12，13-环氧泰乐菌素衍生物的环氧乙烷环的开链还原，紧跟着催化氢化、肟化或水解反应来制备(A.Narandja，SI 9700281)。根据已知的现有技术，第二个羟基基团的引入和连位二醇的形成还没有公开过，因此泰乐菌素的12，13-二羟基衍生物代表新的，迄今为止没有公开过的化合物，该化合物的制备方法也是可靠的。人们已经发现式(1)12，13-二羟基泰乐菌素衍生物 R代表O，R1代表CHO、CH＝NOH或CH(OCH3)2，R2代表H或碳霉糖键，R3代表N(CH3)2或NO(CH3)2，——线代表单键或双键，前提是当——线代表单键时，R3代表N(CH3)2；其中R代表NOH，R1代表CHO或CH(OCH3)2，R2代表H或碳霉糖基，R3代表N(CH3)2或NO(CH3)2，——线代表单键或双键，前提是当——线代表单键时，R3代表N(CH3)2；可以通过将式(II)化合物 其中R代表H或碳霉糖基，溶于卤代烃，优选二氯甲烷中，与3-8当量的间-氯过苯甲酸于室温在6-20小时内进行氧化反应来制备，然后，任选地使，式(I)化合物，其中R代表O，R1代CH(OCH3)2，R3代表H或碳霉糖基，R3代表NO(CH3)2，——线代表双键，进行A/在低级C1-C3-脂肪醇和水的混合物中，在添加3-5％w/v氯化铵及PH值为2-7，优选为5.0-5.5的条件下，于室温在3-6小时内与Zn-粉进行N-氧化物的还原，或B/N-氧化物和C10-C11双键的还原B1/在2-5％w/w钯碳上，氢气压力为0.2-0.5Mpa条件下，于室温在5-8小时内在有机溶剂中通过催化氢化的方法来进行，溶剂优选低级C1-C3脂肪醇；或B2/通过带有阳极和阴极分隔室的电化学电解池的电化学还原方法来进行，其中把Hg-槽(Hg-basin)作为工作电极(阴极)、石墨作为对抗电极、饱和甘汞电极作为参考电极，在磷酸盐缓冲液中(pH＝5.4)，在相对于饱和甘汞电极-1.4V恒定电位上，于室温在40分钟内及80C电荷损耗下进行，或，C/在添加碱(吡啶或Na2CO3)的条件下，在氮气流氛围下于室温或回流温度下，于1-10小时内在吡啶或低级C1-C3脂肪醇中，与1-8当量的盐酸羟胺进行肟化反应，或，将一种式(I)化合物，其中R代表NOH，R1代表CH(OCH3)2，R2代表H或碳霉糖基，R3代表或NO(CH3)2，——线代表双键，根据方法A进行N-氧化物的还原，或任选地，如B1条件所述的通过催化氢化进行N-氧化物和双键的还原，或，将一种式(I)化合物，其中R代表O，R1代表CH(OCH3)2，R2代表H或碳霉糖基，R3代表N(CH3)2，——线代表单键或双键，进行如C条件所述的肟化反应，或，将一种式(I)化合物，其中R代表NOH，R1代表CH(OCH3)2，R2代表H或碳霉糖基，R3代表N(CH3)2，——线代表单键或双键，在乙腈和0.2 N HCl(2∶1)或乙腈和1％的三氟乙酸水溶液(1∶2)的混合物中于室温2小时内进行水解，或，将一种式(I)化合物，其中R代表O，R1代表CHO，R2代表H或碳霉糖基，R3代表或N(CH3)2，——线代表单键或双键，进行如C条件所述的肟化反应。根据本专利技术，该新型化合物是通过常规的从含水的碱溶液中使用卤代烃如二氯甲烷、氯仿和四氯甲烷萃取的方法，然后蒸发至干来分离的。在溶剂系统中通过薄层硅胶(Merck 60 F254)色谱分析跟踪反应过程，所述溶剂体系为二氯甲烷-甲醇-氢氧化铵25％(90∶9∶1.5，体系E)，(90∶9∶0.5，体系E1)或氯仿-甲醇-氢氧化铵25％(95∶15∶1.5，体系AJ)。如果适当的话，对光谱分析目的而言，可在硅胶柱(Merck 60，230-400目/ASTM，或60-230目/ASTM溶剂体系E，E1或AJ)上完成反应产物的分离和产物的纯化。通过紫外和核磁共振光谱以及质量分析来完成该新型化合物的鉴别。新型化合物显示了抗菌活性，但也可以作为制备新的衍生物的中间体。通过实施例说明本专利技术，但无论如何不受实施例的限制。实施例112，13-二氢-12，13-二羟基-去碳霉糖泰乐菌素(3’N-氧化物)20-二甲基乙缩醛(1)将10，13-二氢-13-羟基-去碳霉糖泰乐菌素20-二甲基乙缩醛(10g，12mmol)溶解于二氯甲烷(150ml)中，加入间-氯过苯甲酸71％(11.6g，48mmol)，并将其于室温搅拌8小时。将反应溶液倾入到400ml水中，通过添加20％NaOH碱化，使pH值为8.5，搅拌30分钟，随后，在分离有机层后，通过二氯甲烷和异-丙醇(5∶1)的混合物再次萃取反应溶液。合并的萃取液用饱和的NaHCO3溶液洗涤，干燥并蒸发至干。用柱色谱(体系E)纯化粗产品(6.92g)。得到产品4.5g(43.3％)Rf(E)0.35，MH+868；UV(EtOH)λmax230nm，log ε 3.881H-NMR(CDCl3)δppm 6.84(1H，d，H-11)，6.41(1H，d，H-10)，4.52(1H，d，1”’)，4.50(1H，m，H-20)，4.34(1H，d，1’)，3.60(3H，s，3”’OMe)，3.44(6H，s，N-Me，2”’OMe)，3.34(3H，s，20-OMe)，3.29(3H，s，20-OMe)，3.25(3H，s，N-Me)；13C-NMR(CDCl3)δppm 204.4(s，C-9)，172.2(s，C-1)，148.7(d，C-11)，127.9(d，C-10)，104.6(d，C-1’，C-20)，99.7(d，C-1”’)，76.2(s，C-12)，75.4(d，C-13)，61.3(q，3”’OMe，N-Me)，57.4(q，2”’OMe)，54.0(q，20-OMe，NMe)，51.8(q，20 OMe).实施例212，13-二氢-12，13-二羟基-去碳霉糖泰乐菌素(3’N-氧化物)-9(E+Z)肟20-二甲基乙缩醛(2)将化合物1(3g，3.45mmol)溶解于无水吡啶(25ml)中，加入盐酸羟胺(1.92g，27.6mmol)并将其在氮气流氛围下于室温搅拌5小时。将反应混合物倾入到150ml水中，碱化使pH值为9，然后通过共沸蒸馏除去吡啶。用CHCl3和异-PrOH(5∶1)的混合物进行萃取并将合并的萃取液干燥然后蒸发至干。将粗制品(2.45g)进行硅胶柱色谱分离(体系AJ)。得到产品1.58g(51.7％) Rf(E1)0.2本文档来自技高网...
【技术保护点】
式（Ⅰ）的泰乐菌素的１２，１３－二羟基衍生物＊＊＊ Ⅰ其中Ｒ代表Ｏ，Ｒ↑［１］代表ＣＨＯ、ＣＨ＝ＮＯＨ或ＣＨ（ＯＣＨ↓［３］）↓［２］，Ｒ↑［２］代表Ｈ或碳霉糖基，Ｒ↑［３］代表Ｎ（ＣＨ↓［３］）↓［２］或ＮＯ（ＣＨ↓［３］）↓ ［２］，－线代表单键或双键，前提是当－线代表单键时，Ｒ↑［３］代表Ｎ（ＣＨ↓［３］）↓［２］；其中Ｒ代表ＮＯＨ，Ｒ↑［１］代表ＣＨＯ或ＣＨ（ＯＣＨ↓［３］）↓［２］，Ｒ↑［２］代表Ｈ或碳霉糖基，Ｒ↑［３］代表Ｎ（ＣＨ↓［３］）↓［２ ］或ＮＯ（ＣＨ↓［３］）↓［２］，－线代表单键或双键，前提是当－线代表单键时，Ｒ↑［３］代表Ｎ（ＣＨ↓［３］）↓［２］。
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：A纳拉德加，N罗普塔，Z曼迪克，
申请(专利权)人：普利瓦药物工业公司，
类型：发明
国别省市：HR[克罗地亚]
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