有机化合物制造技术

无水和稳定形式；与非卤代有机溶剂形成的溶剂化物形式；和半水合物形式的红霉素Ａ肟，其制备方法及其在制备半合成红霉素类大环内酯中的应用。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及大环内酯类抗菌剂如红霉素，例如红霉素A类抗菌剂，如罗红霉素、地红霉素、6-甲氧基红霉素、阿齐霉素及类似化合物的合成。例如，在US3,478,014中描述了用于制备大环内酯类抗菌剂如红霉素类抗菌剂的化合物，即式I化合物 下文称作红霉素A肟。例如，红霉素A是公知的抗菌剂。分离的红霉素A肟，例如按照已知方法得到的游离碱形式可能以不稳定的形式获得，例如它可能是吸湿性的。现在我们已经发现，稳定的，例如非吸湿性的游离碱形式的红霉素A肟，例如一种本专利技术的化合物可在正常的环境条件，例如在正常的空气湿度下保持恒定的水含量至少24小时。一方面，本专利技术提供一种式I化合物，-呈无水和稳定形式；或-呈与非卤代有机溶剂形成的溶剂化物形式；或-呈半水合物形式。本文所使用的非卤代有机溶剂能够与式I化合物形成溶剂化物并且能够与水形成两相体系。例如，非卤代溶剂包括乙酸的烷基酯，优选与C-原子数大于1的烷基，例如C2-8，如C2-6，如乙基、丙基和丁基形成的乙酸酯，例如乙酸异丙基酯和乙酸正丁基酯；和烷基酮，例如二烷基酮，例如甲基-丁基酮，如甲基-异丁基酮。如上所述各溶剂的混合物也包括在内。本文所使用的非卤代有机溶剂是指所述有机溶剂的化学式中不含卤原子。相反，卤代有机溶剂是指其化学式中包含至少一个卤原子。如果没有另外定义，本文的烷基包括(C1-12)烷基，例如(C1-8)烷基，如(C1-6)烷基，如(C1-4)烷基。例如，在本专利技术的呈半水合物形式的式I红霉素A肟中，可以测得-水含量(Karl Fischer)大约为1.6％(理论值1.19％；一水合物2.35％)，在正常环境条件，例如在正常空气湿度下，在几小时，例如24小时或更长时间，例如几天后，水含量可保持低于2.35％，例如2％-在差示扫描量热法(加热速率10℃/分钟)中吸热峰为136℃-在热重分析中在100℃和200℃之间失重为1.15％(理论值1.19％)-高含量的E异构体和低含量的Z异构体。例如，可按如下得到本专利技术化合物，包括例如无水和稳定形式的式I化合物，与非卤代溶剂形成的溶剂化物形式的式I化合物和半水合物形式的式I化合物例如，可将式I的红霉素A肟-在水和芳族溶剂的混合物中进行处理；或者，-萃取到可与式I化合物形成溶剂化物并且可与水形成两相体系的非卤代溶剂中；并且可将本专利技术化合物分离；以及可以将用芳族溶剂处理过的分离出的本专利技术化合物在50℃或更高温度下干燥。另一方面，本专利技术提供一种制备溶剂化物形式的式I化合物的方法，它包括-在水和芳族溶剂的混合物中处理式I化合物并且分离半水合物形式的式I化合物；或者-将式I化合物萃取到非卤代溶剂中并且分离与非卤代有机溶剂形成的溶剂化物形式的式I化合物；和一种制备无水和稳定形式的式I化合物的方法，它包括在50℃或更高温度下，将与非卤代溶剂形成的溶剂化物形式的式I化合物干燥。在本专利技术方法中，可在制备式I半水合物的过程中，或者在非卤代溶剂中，例如，在如上所述制备与非卤代溶剂形成的溶剂化物形式的式I化合物的非卤代溶剂中，将游离碱形式或盐例如盐酸盐形式，和/或溶剂化物如水合物形式，优选盐形式的式I化合物与含水和芳族溶剂的混合物接触；例如，可将式I化合物溶解或悬浮在含水和芳族溶剂或非卤代溶剂的混合物中。所得混合物的pH可处于使式I化合物以游离碱形式存在的pH，例如包括pH7.5-10.5，例如9.0-10.0。例如，如果式I化合物以盐形式存在，可通过将适宜的碱加到式I化合物在溶剂中的溶液或悬浮液中，将pH调至7.5-10。适宜的碱包括能够使盐形式的式I化合物游离的碱；例如包括无机碱如碱金属-，例如钠-，钾-；碱土金属-，例如钙-，镁-；和铵-；-氢氧化物，-碳酸盐，-碳酸氢盐；和有机碱如氨和胺，例如烷基胺如三乙胺或二异丙胺。优选碱可以是氢氧化物，例如氢氧化钠和氨；优选为水溶液；例如大约10％-35％，如15％-30％的水溶液。例如，可将碱与盐形式的式I化合物在水，例如与芳族或非卤代溶剂的混合物中的溶液或悬浮液混合。本文所使用的芳族溶剂包括芳族有机溶剂如苯、甲苯、二甲苯，例如邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯；优选甲苯或二甲苯；和芳族溶剂体系，例如，如上所述各芳族溶剂的混合物；优选邻二甲苯和/或间二甲苯和/或对二甲苯的混合物；和芳族溶剂与一种或多种其它有机溶剂例如可在有机化学中使用的有机溶剂的混合物。优选地，在式I化合物的悬浮液或溶液中，非卤代溶剂中不存在任何其它非卤代有机溶剂；任选可存在一种或多种可与水溶混或不溶混的非卤代有机溶剂；条件是在溶剂混合物中形成含有水的两相体系；并且条件是游离碱形式的式I化合物是以与非卤代溶剂的溶剂化物形式从混合物中得到的。优选地，芳族溶剂中不存在任何其它有机溶剂；任选可存在一种有机溶剂，例如可在有机化学中使用的有机溶剂，优选化学式中不含卤原子的溶剂；条件是例如在分离步骤中与碱混合后，以半水合物形式得到游离碱形式的式I化合物。例如，在可能依赖于溶剂的增溶特性的将式I化合物萃取到有机相的过程中，可使用其量足以溶解式I化合物的非卤代溶剂。例如，每克式I化合物可使用2ml-20ml和更多的非卤代有机溶剂，例如3ml-15ml，如5ml-12ml。相对于水量的非卤代有机溶剂量依赖于有机溶剂的化学性质和有机溶剂与水的溶混特性。可以使用的水和非卤代有机溶剂的范围应能形成两相体系。可以容易地测定水的适宜量和非卤代有机溶剂的量。芳族溶剂的量并不重要并且其范围为例如每克式I化合物大约0.5ml，如3ml，至20ml；在使用芳族溶剂的情况下，水的量并不重要并且其范围为例如在芳族溶剂中存在痕量水，例如足够形成红霉素A肟半水合物的痕量水，至与芳族溶剂形成两相体系的水量；或者甚至更大量的水，如每份(v/v)芳族溶剂0.1-100份(v/v)水；例如0.5-10份(v/v)。在式I化合物与水和芳族或非卤代溶剂的混合物中的温度可能低于室温、大约在室温下或高于室温；在使用芳族溶剂的情况下，该混合物的温度从大约0℃至大约60℃，例如从0℃至60℃；如从10℃至50℃；例如从20℃至50℃；并且在使用非卤代溶剂的情况下，该混合物的温度为室温。例如，在本专利技术方法中与原料一样有用的盐形式，例如盐酸盐形式的红霉素A肟是已知的并且可通过常规方法得到。例如，可将可按照本专利技术得到的红霉素A肟、水和芳族或非卤代溶剂的混合物搅拌以得到均匀的混合物。在使用非卤代有机溶剂并制备式I化合物与非卤代溶剂的溶剂化物的情况下，可将式I化合物萃取到有机相中；例如，通过常规方法将有机相从水相中分离出来并且任选通过常规方法，例如通过加入干燥剂如硫酸钠，例如无水硫酸钠干燥，并且例如通过在减压下蒸馏，部分除去溶剂。与非卤代溶剂形成的溶剂化物形式的式I化合物可产生沉淀并且例如通常通过过滤将该沉淀分离出来。例如可以稳定的，例如非吸湿性的形式得到高纯度、低Z-异构体含量、溶剂化物形式的固体式I化合物。本专利技术与非卤代有机溶剂形成的溶剂化物形式的式I化合物可以是由每分子式I化合物大约一分子溶剂组成的真正溶剂化物并且在正常环境条件，例如在正常的空气湿度下可以是无水的和稳定的。本专利技术溶剂化物提供一种具有意外高纯度的中间体，例如具有低Z-异构体含量，如低于2％，并且例如可直接用于式I化合物的本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ的红霉素Ａ肟＊＊＊ Ⅰ－呈无水和稳定形式，或－呈与非卤代有机溶剂形成的溶剂化物形式；或－呈半水合物形式。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：I波施，V森泰拉斯，J戴亚戈，
申请(专利权)人：生物化学股份有限公司，
类型：发明
国别省市：ES[西班牙]