有机化合物制造技术

本发明专利技术涉及式（Ｉ）化合物或其盐，其中取代基如说明书所定义，还涉及组合物和所述化合物在治疗通过抑制磷脂酰肌醇３－激酶来改善的疾病中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】有机化合物本专利技术涉及作为新的α选择性的磷脂酰肌醇(PI) 3-激酶抑制剂化合物的特定的 2-氨甲酰环氨基脲衍生物、它们的可药用盐、其前药以及它们的制备方法。本专利技术还涉及单 独或者与至少一种另外的治疗剂组合的这些化合物以及任选的可药用载体的组合物。本发 明还涉及使用单独或者与至少一种另外的治疗剂组合的这些化合物来治疗多种疾病、特别 是通过一种或多种生长因子、受体酪氨酸激酶、蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶、G蛋白偶联受体 以及磷脂激酶和磷酸酶的异常活性所介导的那些疾病的方法。磷脂酰肌醇3-激酶(ΡΙ3Κ)包括脂激酶(lipid kinases)家族，这些脂激酶可催 化磷酸基团转移到肌醇脂类的D-3'位置上，产生磷酸肌醇-3-磷酸(PIP)、磷酸肌醇_3， 4-二磷酸(PIP2)和磷酸肌醇_3，4，5-三磷酸(PIP3),它们接着作为第二信使在信号级联 放大中通过使含有普列克底物蛋白-同源区、FYVE、Phox和其它磷脂结合结构域的蛋白质 停靠在通常位于质膜的多种信号传导复合物中而发挥作用((Vanhaesebroeck等人，Annu. Rev. Biochem70 :535 (2001) ；Katso 等人，Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 17 :615 (2001))。在 两种1类PI3K中，IA类PII是由与调节亚基(它可以是ρ85α、ρ55 α、ρ50 α、ρ85 β或 ρ55γ组成性结合的催化PllO亚基(α、β、δ同工型)所组成的异二聚体。IB类亚类具 有一个家族成员由与两个调节亚基PlOl或ρ84其中之一结合的催化pllO γ亚基所组成 的异二聚体(Fruman 等人，Annu Rev. Biochem. 67 :481 (1998) ；Suire 等人，Curr. Biol. 15 566(2005))。P85/55/50亚基的模块结构域包括Src同源性(SH2)结构域，它们可使特定的 序列背景的磷酸酪氨酸残基结合在激活的受体和胞质酪氨酸激酶上，引起IA类PI3K的激 活和定位。IB类PII直接被结合各种肽和非肽类配体的G蛋白偶联受体所激活Stephens 等人，Cell 89 :105(1997)) ；Katso 等人，Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 17 :615-675 (2001)) 因此，I类PI3K产生的磷脂产物使上游受体与下游的细胞活动联系起来，所述的细胞活动 包括增殖、存活、趋化性、细胞运输、运动性、代谢、炎症和过敏反应、转录和翻译(Cantley 等人，Cell 64 :281(1991) ；Escobedo 和 Williams，Nature 335 :85(1988) ；Fantl 等人， Cell 69 :413(1992))。在许多情况中，PIP2和PIP3将Akt (病毒癌基因v_Akt的人类同源物的产物)募 集到质膜，在那里它充当许多对生长和存活很重要的细胞内信号传导途径的节点(Fantl 等人，Cell 69 :413-423(1992) ；Bader 等人，Nature Rev. Cancer 5 :921 (2005) ；Vivanco 和 Sawyer，Nature Rev. Cancer 2 489 (2002)) PI3K 的异常调节通常通过 Akt 的激活来 增加存活，这是人类癌症中最普遍的事件之一，并且已经显示出可在多种水平上发生。肿 瘤抑制基因PTEN使磷酸肌醇在肌醇环的3 ‘位上脱磷酸，从而拮抗PII活性，而在多种肿 瘤中该基因PTEN在功能上缺失。在其它肿瘤中，PllOa同工型PIK3CA和Akt的基因被 扩增，并且其基因产物的蛋白表达增加，这已经在一些人类癌症中得到证实。而且，用于向 上调节p85-pll0复合物的p85a的突变和易位也已经在人类癌症中有描述。最后，激活 下游信号传导途径的PIK3CA中的体细胞错义突变已经在各种人类癌症中非常频繁地被描 述过(Kang 等人，Proc. Natl. Acad. ki. USA 102 :802(2005) ；Samuels 等人，Science 304 554(2004) ；SamueIs 等人，Cancer Cell 7 :561-573 Q005))。这些观察表明，磷酸肌醇-3 激10酶以及该信号传导途径的上游和下游组分的失控是与人类癌症和增殖性疾病有关的最常 见的失控之一(Parsons 等人，Nature 436:792(2005) ；Hennessey 等人，Nature Rev. Drug Disc. 4 :988-1004(2005)) ο根据上文，PI3K α抑制剂将在治疗增殖性疾病和其它病症中具有特殊价值。W02004/096797公开了作为PII γ抑制剂的某些噻唑类衍生物及其药物用途，特 别是用于治疗炎症和过敏病症。WO 2005/021519也公开了作为PIlY抑制剂的某些噻唑类衍生物及其药物用途，特别是用于治疗炎症和过敏病症。WO 2006/051270也公开了作为ΡΙΙα抑制剂的某些噻唑类衍生物及其药物用途，特别是由于其抗肿瘤活性。WO 2007/129044也公开了作为PIIa抑制剂的某些噻唑类衍生物及其药物用途，特别是由于其抗肿瘤活性。根据现有技术，需要提供更多适合于治疗增殖性疾病的化合物，特别是提供具有 增强的选择性和/或较高的/增强的活性的化合物。目前已经发现，下文给出的式⑴的2-氨甲酰环氨基脲衍生物具有有利的药理性 质且抑制例如PII (磷脂酰肌醇3-激酶)。具体而言，这些化合物优选地相对于β和/或 δ和/或γ亚型而言对于PIIa显示出增强的选择性。因此，式I化合物适合例如用于 治疗依赖ΡΙ3激酶(尤其是PII α，例如那些显示PII α的过表达或扩增、PIK3CA的体细 胞突变或PTEN的种系突变或体细胞突变或导致上调p85-pll0复合物的ρ85 α的突变和易 位的激酶)的疾病，特别是增殖性疾病，例如肿瘤疾病和白血病。此外，这些化合物优选地显示增强的代谢稳定性，并因此降低了清除率，得到改善 的药代动力学特性。在第一方面，本专利技术提供了式(I)化合物权利要求1.式(I)化合物或其盐，/2.如前述任一项权利要求所述的化合物，其中 A代表选自以下基团的杂芳基3.如权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中 A代表选自以下基团的杂芳基4.如权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中式(I)化合物是式(IB)，5.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中式(I)化合物是式(IA)6.游离形式或可药用盐形式的化合物，选自(S)-吡咯烷-1，2- 二甲酸2-酰胺1- {-酰胺}；(S)-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-{-酰胺}；(S)-吡咯烷-1，2- 二甲酸2-酰胺1- ({5- -4-甲基-噻 唑-2-基}-酰胺)；(S)-吡咯烷-1，2- 二甲酸2-酰胺1- {-酰胺}；(S)-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-({4_甲基-5--噻唑-2-基}_酰胺)；(S)-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-({4_甲基-5--噻唑-2-基}_酰胺)；(S)-吡咯烷-1，2- 二甲酸2-酰胺1- {-酰 本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．式（Ｉ）化合物或其盐，其中Ａ代表选自以下基团的杂芳基：Ｒ１代表以下取代基之一：（１）未取代或取代的，优选取代的Ｃ１－Ｃ７－烷基，其中所述取代基独立地选自一个或多个，优选一至九个以下基团：氘、氟或者一个或两个以下基团：Ｃ３－Ｃ５－环烷基；（２）任选被取代的Ｃ３－Ｃ５－环烷基，其中所述取代基独立地选自一个或多个，优选一至四个以下基团：氘、Ｃ１－Ｃ４－烷基（优选甲基）、氟、氰基、氨基羰基；（３）任选被取代的苯基，其中所述取代基独立地选自一个或多个，优选一至两个以下基团：氘、卤素、氰基、Ｃ１－Ｃ７－烷基、Ｃ１－Ｃ７－烷基氨基、二（Ｃ１－Ｃ７－烷基）氨基、Ｃ１－Ｃ７－烷基氨基羰基、二（Ｃ１－Ｃ７－烷基）氨基羰基、Ｃ１－Ｃ７－烷氧基；（４）任选的单－或二取代的胺；其中所述取代基独立地选自以下基团：氘、Ｃ１－Ｃ７－烷基（其是未取代的或被一个或多个选自氘、氟、氯、羟基的基团取代）、苯基磺酰基（其是未取代的或被一个或多个，优选一个Ｃ１－Ｃ７－烷基、Ｃ１－Ｃ７－烷氧基、二（Ｃ１－Ｃ７－烷基）氨基－Ｃ１－Ｃ７－烷氧基取代）；（５）取代的磺酰基；其中所述取代基选自以下基团：Ｃ１－Ｃ７－烷基（其是未取代的或被一个或多个选自氘、氟的基团取代）、吡咯烷子基（其是未取代的或被一个或多个选自氘、羟基、氧代的基团取代；特别是被一个氧代取代）；（６）氟、氯；Ｒ２代表氢；Ｒ３代表（１）氢，（２）氟、氯，（３）任选被取代的甲基，其中所述取代基独立地选自一个或多个，优选一至三个以下基团：氘、氟、氯、二甲基氨基；（Ｓ）－吡咯烷－１，２－二甲酸２－酰胺１－（｛５－［２－（叔丁基）－嘧啶－４－基］－４－甲基－噻唑－２－基｝－酰胺）除外。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：G·卡拉瓦蒂，
申请(专利权)人：诺瓦提斯公司，
类型：发明
国别省市：CH