有机化合物制造技术

本发明专利技术涉及如本文所述的游离形式的、固体形式的、药学上可接受的盐形式的和/或基本上纯的形式的特定的取代的杂环稠合的γ-咔啉化合物、它们的前药、其药物组合物和用于治疗疾病的方法，所述疾病涉及：5-HT2A受体、血清素转运蛋白(SERT)和/或涉及多巴胺D2受体信号传导系统的途径。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】有机化合物相关申请的交叉参考本申请要求了均在2012年4月14日提交的美国临时申请No.61/624,293、61/624,292和61/624,291以及均在2012年7月14日提交的美国临时申请No.61/671,723和61/671,713的优先权，通过引用将这些文献中每一个的内容完整地合并入本文。专利
本专利技术涉及如本文所述的游离形式的、药学上可接受的盐形式的和/或基本上纯的形式的特定的取代的杂环稠合的γ-咔啉类化合物、其药物组合物和用于治疗疾病的方法，所述疾病涉及：5-HT2A受体、血清素转运蛋白(SERT)和/或涉及多巴胺D2受体信号传导系统的途径，例如诸如以下的疾病或障碍：焦虑、精神病、精神分裂症、睡眠障碍、性障碍、偏头痛、与头部疼痛相关的病症、社交恐怖、胃肠道障碍例如胃肠道动力功能障碍和肥胖；抑郁和与精神病或帕金森病相关的心境障碍；精神病例如与抑郁相关的精神分裂症；双相性精神障碍；和其它精神病学和神经病学病症；且本专利技术还涉及与其它活性剂的组合。专利技术背景已知取代的杂环稠合的γ-咔啉类化合物在治疗中枢神经系统障碍中是5-HT2受体、特别是5-HT2A和5-HT2C受体的激动剂或拮抗剂。这些化合物已经作为用于治疗与5-HT2A受体调节相关的障碍的新化合物公开在美国专利No.6,548,493、7,238,690、6,552,017、6,713,471、7,183,282、U.S.RE39680和U.S.RE39679中，所述与5-HT2A受体调节相关的障碍例如肥胖、焦虑、抑郁、精神病、精神分裂症、睡眠障碍、性障碍、偏头痛、与头部疼痛相关的病症、社交恐怖、胃肠道障碍例如胃肠道动力功能障碍和肥胖。PCT/US08/03340(WO2008/112280)和序号为10/786,935的美国申请公开了制备取代的杂环稠合的γ-咔啉类化合物的方法和这些γ-咔啉类化合物作为血清素激动剂和拮抗剂用于控制和预防中枢神经系统障碍例如成瘾行为和睡眠障碍的用途。WO/2009/145900公开了特定的取代的杂环稠合的γ-咔啉类化合物用于治疗精神病和抑郁性障碍的组合以及具有精神病或帕金森病的患者的睡眠障碍、抑郁性障碍和/或心境障碍的用途。除了与精神病和/或抑郁相关的障碍外，本专利申请还公开了并且要求保护了这些化合物在低剂量下选择性拮抗5-HT2A受体而不影响或以最小程度影响多巴胺D2受体的用途，从而可用于治疗睡眠障碍而无多巴胺D2途径的副作用或与常规镇静催眠药(例如苯并二氮杂类)相关的其它途径(例如GABAA受体)的副作用，包括、但不限于发生药物依赖性、肌肉张力过低、虚弱、头痛、视力模糊、眩晕、恶心、呕吐、上腹部痛(epigastricdistress)、腹泻、关节疼痛和胸痛。WO2009/114181公开了制备特定的杂环稠合的γ-咔啉类化合物的甲苯磺酸加成盐结晶的方法，所述特定的杂环稠合的γ-咔啉类化合物的甲苯磺酸加成盐例如4-((6bR,10aS)-3-甲基-2,3,6b,9,10,10a-六氢-1H-吡啶并[3',4':4,5]吡咯并[1,2,3-de]喹喔林-8(7H)-基)-1-(4-氟苯基)-1-丁酮的甲苯磺酸加成盐。WO2011/133224公开了用于改进制剂例如延长释放/控制释放制剂的取代的杂环稠合的γ-咔啉的前药/代谢物。该申请公开了被4-氟苯基(4-羟基)丁基N-取代的杂环稠合的γ-咔啉显示出相对于含有4-氟苯基丁酮的杂环稠合的γ-咔啉对血清素转运蛋白(SERT)具有高度选择性。然而，这些化合物上的羟基在血浆和脑内与酮相互转化，从而使得其用作4-氟苯基丁酮药物的贮库。本专利技术首次提供了阻断羟基与酮之间的体内相互转化的化合物，从而得到了拮抗5-HT2A受体且还抑制血清素再摄取转运蛋白的化合物。专利技术概述在第一个方面，本专利技术提供了游离形式或盐形式的式I的化合物：其中：X是N(H)、N(C1-4烷基)或O；R1是H或C1-6烷基(例如甲基)；R2是H或OR3，其中R3是H或C1-6烷基(例如甲基)；条件是R1和R2不都是H，且R1和R3不都是H。在另一个实施方案中，本专利技术提供了游离形式或盐形式的式I的化合物，其如下面的方案中所述：1.1式I的化合物，其中R2是OR3；1.2式I或1.1的化合物，其中R1是C1-6烷基(例如甲基)；1.3式I、1.1或1.2的化合物，其中R1是甲基；1.4式I或式1.1-1.3中任意一项的化合物，其中R2是OR3且R3是C1-6烷基(例如甲基)；1.5式I或式1.1-1.4中任意一项的化合物，其中R2是OR3且R3是甲基；1.6式I或式1.1-1.5中任意一项的化合物，其中X是N(H)、N(C1-4烷基)或O；1.7式I或式1.1-1.6中任意一项的化合物，其中X是O；1.8式I或式1.1-1.6中任意一项的化合物，其中X是N(H)；1.9式I或式1.1-1.6中任意一项的化合物，其中X是N(C1-4烷基；1.10式I或式1.1-1.6中任意一项的化合物，其中X是N(CH3)；1.11式I或式1.1-1.10中任意一项的化合物，其中所述化合物是：1.12式I或1.1-1.11中任意一项的化合物，其中所述化合物是：1.13式I或1.11-1.12中任意一项的化合物，其中所述化合物是基本上纯的非对映体形式(即，基本上不含其它非对映体)；1.14式I或1.1-1.13中任意一项的化合物，其中所述化合物具有大于70％、优选大于80％、更优选大于90％、最优选大于95％的非对映体过量。在第一个方面的另一个实施方案中，本专利技术提供了游离形式或盐形式的下述各式的式I的化合物：4.1式I或1.1-1.14中任意一项的化合物，其中所述盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、氨基磺酸盐、磷酸盐、硝酸盐、乙酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、乙醇酸盐、硬脂酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、双羟萘酸盐、马来酸盐、羟基马来酸盐、苯基乙酸盐、谷氨酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、对氨基苯磺酸盐、2-乙酰氧基苯甲酸盐、富马酸盐、甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙二磺酸盐、草酸盐、羟乙磺酸盐等；4.2式I或方案4.1的化合物，其中所述盐是富马酸加成盐；4.3式I或方案4.1的化合物，其中所述盐是磷酸加成盐；4.4式I或方案4.1的化合物，其中所述盐是甲苯磺酸加成盐；在第二个方面，本专利技术提供了药物组合物，其包含游离形式或药学上可接受的盐形式的式I或1.1-1.14或4.1-4.4中任意一项的化合物(本专利技术的化合物)以及与其混合的药学上可接受的稀释剂或载体。在第二个方面的另一个实施方案中，本专利技术的药物组合物用于持续释放或延迟释放、例如贮库制剂。在一个实施方案中，贮库制剂包含在聚合物基质中的本专利技术的化合物。在另一个实施方案中，本专利技术的化合物被分散在或溶解在聚合物基质内。在另一个实施方案中，所述聚合物基质包含用于贮库制剂的标准聚合物，例如选自以下的聚合物：羟基脂肪酸的聚酯及其衍生物、或α-氰基丙烯酸烷基酯的聚合物、聚草酸亚烷基二醇酯(polyalkyleneoxalate)、聚原酸酯、聚碳酸酯、聚原碳酸酯(polyortho-carbonate)、聚氨基酸、透明质酸酯、和其混合物。在另一个实施方案中，聚合物选自聚丙交本文档来自技高网...

【技术保护点】
游离形式或盐形式的式I的化合物：其中：X是N(H)、N(C1‑4烷基)或O；R1是H或C1‑6烷基(例如甲基)；R2是H或OR3，其中R3是H或C1‑6烷基(例如甲基)；条件是R1和R2不都是H，且R1和R3不都是H。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.04.14 US 61/624,293;2012.04.14 US 61/624,292;1.游离形式或盐形式的式I的化合物：其中：X是N(H)、N(C1-4烷基)或O；R1是H或C1-6烷基；R2是H或OR3，其中R3是H或C1-6烷基；条件是R1和R2不都是H，且R1和R3不都是H。2.根据权利要求1所述的化合物，其中R2是OR3。3.根据权利要求2所述的化合物，其中R1是C1-6烷基。4.根据权利要求3所述的化合物，其中R1是甲基。5.根据权利要求2所述的化合物，其中R2是OR3且R3是C1-6烷基。6.根据权利要求5所述的化合物，其中R2是OR3且R3是甲基。7.根据权利要求2所述的化合物，其中X是N(C1-4烷基)。8.根据权利要求2所述的化合物，其中X是O。9.根据权利要求2所述的化合物，其中X是N(H)。10.根据权利要求7所述的化合物，其中X是N(CH3)。11.根据权利要求1所述的化合物，其是：其是游离形式或盐形式。12.根据权利要求1所述的化合物，其是：其是游离形式或盐形式。13.根据权利要求2所述的化合物，其中所述化合物是盐形式的。14.根据权利要求13所述的化合物，其中所述盐选自甲苯磺酸加成盐、富马酸加成盐和磷酸加成盐。15.药物组合物，其包含权利要求1至14中任意一项所述的化合物以及与其组合或联合的药学上可接受的载体...

【专利技术属性】
技术研发人员：S·梅特斯，R·戴维斯，李鹏，L·文诺格勒，R·A·莱纳，
申请(专利权)人：细胞内治疗公司，
类型：发明
国别省市：美国;US