磷酸二酯酶10的抑制剂制造技术

本发明专利技术涉及新颖的咪唑并[1,2-b]哒嗪和咪唑并[1,2-a]-吡嗪衍生物，其为磷酸二酯酶10(PDE10)抑制剂并且其可用于治疗或预防其中涉及该PDE10酶的神经、精神及代谢性障碍。本发明专利技术还针对包含此类化合物的药物组合物，针对制备此类化合物和组合物的方法，针对此类化合物或药物组合物用于预防或治疗神经、精神及代谢性障碍及疾病的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】磷酸二酯酶10的抑制剂 专利
本专利技术涉及新颖的咪唑并[1，2-b]哒嗪和咪唑并[1，2-a]_吡嗪衍生物，其为磷酸 二酯酶IO(PDElO)抑制剂并且其可用于治疗或预防其中涉及该TOElO酶的神经、精神及代 谢性障碍。本专利技术还针对包含此类化合物的药物组合物，针对制备此类化合物和组合物的 方法，针对此类化合物或药物组合物用于预防或治疗神经、精神及代谢性障碍及疾病的用 途。
技术介绍
磷酸二酯酶（PDE)是由21个基因编码的酶家族并且根据结构和功能特征细分为 11个不同的家族。这些酶代谢性地使广泛出现的细胞内第二信使失去活性，这些第二信使 有3'，5' -环腺苷单磷酸（cAMP)和3'，5' -环鸟苷单磷酸（cGMP)。这两种信使调节多种多样 的生物过程，包括促炎症介质产生和活动，离子通道功能、肌肉收缩、学习、分化、细胞凋亡、 脂肪生成、糖原分解，和葡糖异生。它们通过活化蛋白激酶A(PKA)和蛋白激酶G(PKG)来完 成这些，进而使多种多样的物质磷酸化，这些物质包括调节无数生理反应的转录因子和离 子通道。在神经元中，这包括cAMP和cGMP-依赖性激酶的活化以及随后蛋白质的磷酸化， 这些蛋白质的磷酸化涉及突触传递连同神经元分化和存活的急性调节。cAMP和cGMP的细 胞内浓度严格受到环化酶生物合成速率以及PDE降解速率的调节。PDE是通过3' -酯键的 催化水解作用使cAMP和cGMP失去活性的水解酶，形成了 5' -单磷酸（方案A)。 方案A

【技术保护点】
一种具有化学式 (I) 的化合物或其一种立体异构形式，其中R1是H并且R2是；或其中R1和R2连同它们附接至其上的碳原子一起形成一个具有以下化学式的基团；并且二环是一个具有化学式a)的二环或一个具有化学式b)的二环；或其一种药学上可接受的盐或溶剂化物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.07.09 EP 12175612.61. 一种具有化学式（I)的化合物或其一种立体异构形式，其中R1是H并且R2是或其中R1和R2连同它们附接至其上的碳原子一起形成一个具有以下化学式的基团;并且是一个具有化学式a).的二环或一个具有化学式b).的二 环； 或其一种药学上可接受的盐或溶剂化物。2. 根据权利要求1所述的化合物，该化合物具有化学式（I'）(I'），或其一种立体异构形式、或一种盐或溶剂 化物。3. 根据权利要求1所述的化合物，该化合物具有化学式（I）(I），或其一种立体异构形式、或一种盐或溶剂化 物。4. 根据权利要求1所述的化合物，该化合物选自下组，该组由以下各项组成或其一种立体异构形式，或其一种药学上可接受的盐或溶剂化物。5. 根据权利要求1所述的化合物，该化合物选自具有旋光度[a]= -44. 7。（589nm，c0? 5g/100mL，DMF，20°C);或具有旋光度[a]= +40. 8。(589nm,c0. 5g/100mL,DMF,20°C)； 或其一种药学上可接受的盐或溶剂化物。6. -种药物组合物，该药物组合物包括一个治疗有效量的根据权利要求1至5中任一 项所述的化合物和一种药学上可接受的载体或赋形剂。7. 根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或根据权利要求6所述的药物组合物， 用于用作一种药剂。8. 根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或根据权利要求6所述的药物组合物用 于在治疗或预防选自下组的中枢神经系统障碍中使用：精神障碍和病症，焦虑障碍，运动障 碍，药物滥用，情绪障碍，神经退行性障碍，认知障碍，疼痛，自闭性障碍；以及代谢性障碍。9. 根据权利要求8所述的化合物或药物组合物，其中 这些精神障碍和病症选自下组：精神分裂症，精神分裂样障碍，情感性分裂障碍，妄想 障碍，物质诱发的精神障碍，妄想狂类型的人格障碍，以及精神分裂类型的人格障碍； 这些焦虑障碍选自下组:惊恐性障碍，广场恐怖症，特殊恐惧症，社交恐惧症，强迫性障 碍，创伤后应激障碍，急性应激障碍，以及广泛性焦虑症； 这些运动障碍选自下组：亨廷顿病，运动障碍，帕金森氏病，下肢不宁综合征，自发震 颤，抽动秽语综合征和其他抽动障碍； 这些物质相关障碍选自下组：酒精滥用，酒精依赖，酒精戒断，戒酒性谵妄，饮酒导致的 精神障碍，安非他名依赖，安非他名戒断，可卡因依赖，可卡因戒断，尼古丁依赖，尼古丁戒 断，阿片样物质依赖，以及阿片样物质戒断； 这些情绪障碍选自下组：抑郁症，躁狂症，双相性I型障碍，双相性II型障碍，循环情感 性精神障碍，精神抑郁症，重度抑郁症，难治性抑郁症，以及物质诱发型心境障碍； 这些神经退行性障碍选自下组：帕金森氏病，亨廷顿病，阿尔茨海默病，多发梗塞性痴 呆，艾滋病相关痴呆或额颞痴呆； 这些认知障碍选自下组：谵妄，物质诱发的持续性谵妄，痴呆，阿尔茨海默型的痴呆，血 管性痴呆、归因于HIV病的痴呆，归因于颅内肿瘤，脑外伤或头部外伤的痴呆，归因于卒中 的痴呆，归因于帕金森氏病的痴呆，归因于亨廷顿病的痴呆，归因于皮克病的痴呆，归因于 克雅氏病的痴呆，归因于路易体病的痴呆，物质诱发的持续性痴呆，归因于多病因的痴呆， 未另作规定的痴呆，轻度认知缺损，与年龄相关的认知缺损，衰老，失忆性障碍，创伤后应激 障碍，智力低下，学习障碍，注意力缺陷/多动障碍（ADHD)，以及唐氏综合征； 疼痛包括急性及慢性状态，严重疼痛，顽固性疼痛，神经痛以及创伤后疼痛； 这些代谢性障碍选自下组：1型糖尿病，2型糖尿病，X综合征，葡萄糖耐量降低，空腹 血糖异常，妊娠期糖尿病，青年发病的成年型糖尿病（MODY)，成人潜伏性自身免疫性糖尿病 (LADA)，与糖尿病相关的血脂异常...

【专利技术属性】
技术研发人员：LCL勒克勒，JM巴托洛梅内布雷达，S康德塞德，MLM范戈尔，
申请(专利权)人：詹森药业有限公司，
类型：发明
国别省市：比利时;BE