任选被取代的３－（硫基、亚磺酰基或磺酰基）－７，８－二氢－（１Ｈ或２Ｈ）－咪唑并［１，２－ａ］吡唑并［４，３－ｅ］嘧啶－４（５Ｈ）－酮或被取代的３－（硫基、亚磺酰基或磺酰基）－７，８，９－三氢－（１Ｈ或２Ｈ）－嘧啶并［１，２－ａ］吡唑并［４，３－ｅ］嘧啶－４（５Ｈ）－酮化合物或式（Ｉ）的化合物、它们的制备方法、它们作为药物的用途以及包含它们的药物组合物。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及任选被取代的3_(硫基、亚磺酰基或磺酰基)-7，8_ 二氢-(IH或 2H)-咪唑并吡唑并嘧啶_4(5H)-酮或被取代的3-(硫基、亚磺酰基或磺酰基)-7，8，9-三氢-(IH或2H)-嘧啶并吡唑并W，3_e]嘧啶_4 (5H)-酮化合物、 例如下文所述的式I的化合物、它们的制备方法、它们作为药物的用途和包含它们的药物组合物。特别感兴趣的是可用作磷酸二酯酶I(PDEl)抑制剂、例如可用于治疗涉及多巴胺 Dl受体细胞内途径障碍的疾病如帕金森病、抑郁、发作性睡眠、认知功能的损害(例如在精神分裂症中)或者可通过增强的孕酮信号传导途径而被改善的障碍如雌性性功能障碍的新化合物。
技术介绍
已经鉴定了十一族磷酸二酯酶(PDE)，但是仅I族的PDE、即Ca2+-钙调蛋白-依赖性磷酸二酯酶(CaM-PDE)已经被证明介导钙和环核苷酸(例如cAMP和cGMP)信号传导途径。三种已知的CaM-PDE基因、即PDE1A、PDElB和PDElC均在中枢神经系统组织中表达。 PDElA在整个脑中表达，在海马区的CAl至CA3层和小脑中的表达水平较高，在纹状体中的表达水平低。PDElA还在肺和心脏中表达。PDElB主要在纹状体、齿状回、嗅束和小脑中表达，其表达与具有高水平多巴胺能神经分布的脑区域相关。虽然PDElB主要在中枢神经系统中表达，但是其可以在心脏中被检测到。PDElC主要在嗅上皮、小脑颗粒细胞和纹状体中表达。PDElC还在心脏和血管平滑肌中表达。环核苷酸磷酸二酯酶通过使这些环核苷酸水解为它们各自的无活性5’ -单磷酸 (5’ AMP和5’ GMP)而降低细胞内cAMP和cGMP信号传导。CaM-PDE在介导脑细胞中、特别是称为基底核或纹状体的脑区域内的脑细胞中的信号转导方面起关键作用。例如，NMDA-型谷氨酸受体活化和/或多巴胺D2受体活化导致细胞内钙浓度增加，从而引起效应子如钙调蛋白依赖性激酶II (CaMKII)和钙调磷酸酶的活化以及CaM-PDE的活化，导致cAMP和cGMP 降低。另一方面，多巴胺Dl受体活化引起核苷酸环化酶活化，从而导致cAMP和cGMP增加。 这些环核苷酸进而活化蛋白激酶A (PKA ；cAMP-依赖性蛋白激酶)和/或蛋白激酶G (PKG ； cGMP-依赖性蛋白激酶)，所述蛋白激酶磷酸化下游信号转导途径元件如DARPP-32 (多巴胺和cAMP-调节的磷蛋白)和cAMP应答元件结合蛋白(CREB)。磷酸化的DARPP-32进而抑制蛋白磷酸酶-I(PP-I)的活性，从而增加底物蛋白如孕酮受体(PR)的磷酸化状态，导致诱导生理反应。在啮齿类动物中的研究已经表明通过多巴胺Dl或孕酮受体的活化来诱导cAMP 和cGMP合成增强与各种生理反应相关的孕酮信号传导，所述生理反应包括一些啮齿类动物中与交配感受性相关的脊柱前凸反应。参见Mani等人，Science 0000087 :1053，其内容引入本文作为参考。因此，CaM-PDE可影响基底核(纹状体)中的多巴胺调节的和其它的细胞内信号传导途径，包括但不限于氧化氮、去甲肾上腺素能、神经降压肽、CCK、VIP、血清素、谷氨酸(例如NMDA受体、AMPA受体)、GABA,乙酰胆碱、腺苷(例如A2A受体)、大麻素受体、利尿钠肽 (例如ANP、BNP, CNP)、DARPP-32和内啡肽细胞内信号传导途径。磷酸二酯酶(PDE)活性、特别是磷酸二酯酶1 (PDEl)活性在脑组织中作为运动活动以及学习和记忆的调节剂起作用。PDEl是调节细胞内信号传导途径的治疗靶点，优选在神经系统中，包括但不限于多巴胺Dl受体、多巴胺D2受体、氧化氮、去甲肾上腺素能、神经降压肽、CCK、VIP、血清素、谷氨酸(例如NMDA受体、AMPA受体)、GABA、乙酰胆碱、腺苷(例如A2A受体)、大麻素受体、利尿钠肽(例如ANP、BNP, CNP)、内啡肽细胞内信号传导途径和孕酮信号传导途径。例如，PDElB抑制应当通过保护cGMP和cAMP免受降解来增强多巴胺 Dl激动剂的作用，并且应当通过抑制PDEl活性类似地抑制多巴胺D2受体信号传导途径。 细胞内钙水平的长期升高与各种疾病中的细胞死亡有关，特别是与神经变性疾病如阿尔茨海默病、帕金森病和亨廷顿舞蹈病以及导致中风和心肌梗塞的循环系统障碍中的细胞死亡有关。因此，PDEl抑制剂有潜能可用于以多巴胺Dl受体信号传导活性降低为特征的疾病， 如帕金森病、多动腿综合征、抑郁、发作性睡眠和认知功能损害(cognitive impairment)。 PDEl抑制剂还可用于可通过增强孕酮信号传导而被减轻的疾病如雌性性功能障碍。因此，需要选择性地抑制PDEl活性、尤其是PDElA或PDElB活性的化合物。专利技术概述本专利技术提供了游离形式或盐形式的任选被取代的3_(硫基、亚磺酰基或磺酰基)-7，8_ 二氢-(IH或2H)-咪唑并吡唑并嘧啶_4(5H)-酮或被取代的 3-(硫基、亚磺酰基或磺酰基)-7，8，9-三氢-(IH或2H)-嘧啶并吡唑并 嘧啶-4(5H)_酮、例如(1或2和/或5)-取代的所述化合物、例如式II化合物权利要求1.游离形式或盐形式的任选被取代的3-(硫基、亚磺酰基或磺酰基)-7，8-二氢-(IH 或2H)-咪唑并吡唑并嘧啶_4(5H)-酮或被取代的3-(硫基、亚磺酰基或磺酰基)-7，8，9-三氢-(IH或2H)-嘧啶并吡唑并W，3_e]嘧啶_4(5H)_酮。2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是式II的化合物3.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是式I的化合物(i) L 是单键、S、SO 或 SO2 ；(U)R1是H或CV4烷基(例如甲基或乙基)；(iii) R4是H或CV6烷基(例如甲基、异丙基)，且&和民独立地是H或任选被卤素或羟基取代的Cp6烷基(例如甲基或异丙基)(例如&和R3均是甲基，或者&是H且R3是甲基、乙基、异丙基或羟基乙基)、芳基、杂芳基、(任选杂)芳基烷氧基或(任选杂)芳基CV6 烧基；或者&是H，且民和R4 —起形成二 _、三-或四-亚甲基桥，(优选其中&和R4 —起具有顺式构型，例如其中带有R3和R4的碳分别具有R和S构型)；(Iv)R5a)是-D-E-F，其中D是Ch亚烷基(例如亚甲基、亚乙基或丙-2-炔-1-亚基)；E是单键、C2_4亚炔基(例如-C ε C-)、亚芳基(例如亚苯基)或亚杂芳基(例如亚吡啶基)；F是H、芳基(例如苯基)、杂芳基(例如吡啶基、二唑基、三唑基，如吡啶-2-基、 咪唑-1-基、1，2，4_三唑-1-基)、卤素(例如F、Br、Cl)、卤代C1^4烷基(例如三氟甲基)、-C(0)-R15、-N(R16) (R17)、-S(O)2R21或任选含有至少一个选自N或0的原子的C3_7环烷基(例如环戊基、环己基、吡咯烷基(例如吡咯烷-3-基)、四氢-2H-吡喃-4-基或吗啉基)；其中D、E和F独立地和任选地被一个或多个卤素(例如F、Cl或Br)、C1^4烷基(例如甲基)、商代Cy烷基(例如三氟甲基)取代，例如，F是杂芳基，例如吡啶基，其被一个或多个以下基团取代卤素(例如6-氟吡啶-2-基、5-氟吡啶-2-基、6-氟吡本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．游离形式或盐形式的任选被取代的３－（硫基、亚磺酰基或磺酰基）－７，８－二氢－（１Ｈ或２Ｈ）－咪唑并［１，２－ａ］吡唑并［４，３－ｅ］嘧啶－４（５Ｈ）－酮或被取代的３－（硫基、亚磺酰基或磺酰基）－７，８，９－三氢－（１Ｈ或２Ｈ）－嘧啶并［１，２－ａ］吡唑并［４，３－ｅ］嘧啶－４（５Ｈ）－酮。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：P·李，
申请(专利权)人：细胞内治疗公司，
类型：发明
国别省市：US
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