本发明专利技术涉及与烟碱性受体拮抗剂相关的化合物和治疗方法。例如，所述化合物和治疗方法在功能上阻断有些乙酰胆碱受体和其中的亚型的活性，并且用于治疗由烟碱性受体刺激介导的疾病和病症，例如小细胞肺癌。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利摘要】本专利技术涉及与烟碱性受体拮抗剂相关的化合物和治疗方法。例如，所述化合物和治疗方法在功能上阻断有些乙酰胆碱受体和其中的亚型的活性，并且用于治疗由烟碱性受体刺激介导的疾病和病症，例如小细胞肺癌。【专利说明】有机化合物相关申请:本申请要求2011年6月24日提交的PCT/US2011/041866和2011年6月25日提交的美国临时申请US61/501，207的优先权，将它们各自完整地引入本文作为参考。
:本领域一般涉及作为烟碱受体拮抗剂起作用的有机化合物。本领域还涉及烟碱受体拮抗剂用于预防和/或治疗小细胞肺癌和非小细胞肺癌、HIV、认知障碍、阿尔茨海默病、戒烟、精神分裂症和哺乳动物接触各种神经毒素中的用途。专利技术背景:烟碱乙酰胆碱受体(nAChRs)属于五聚化配体门控离子通道的Cys-环亚族并且可被分类成肌肉型和神经元亚型。神经元nAChRs包含具有不同排列的12种亚单位(a 2-α 10和β 2-β 4)，而肌肉型由单一排列的a I Υ α I β I δ的4种亚单位组成(在成年人中c被e替代)。(Lukas, R.J.等人，Pharmacol.Rev.1999, 51, 397)。已经在中枢神经系统中鉴定了 2 种主要的神经兀受体 a4b2 和 α 7。(Flores, C.等人，Mol.Pharmacol.1992,41, 31 ;Lindstrom J.等人，Prog.Brain Res.1996,109,125)。已经提出神经兀 a7nAChR 作为广泛神经变性和精神疾病的潜在治疗靶标，包括阿尔茨海默病、精神分裂症、焦虑和癫痫症。已经研发了用于a 7nAChR作为潜在治疗剂的各种选择性部分和全激动剂。(Jensen A.等人， Prog.，Brain Res.1996)。几种 a 7nAChR 选择性激动剂(例如 TC-5619 和 MEM-3454)已经发展用于阿尔茨海默病和精神分裂症的临床试验。(Arneric, S.P.等人，Biochem.Pharmacol.2007,74,1092 ；Mazurov A.等人，Curr.Med.Chem.2006,13,1567 ;Olincy A.，Arch.Gen.Psychiatry2006,63,630)。尽管已经米取了深入努力来鉴定选择性a 7nAChR激动剂，但是研发α7选择性拮抗剂相对受限。一些研究已经报道一些天然衍生的化合物作为ct 7选择性拮抗剂并入。例如,银环蛇(krait Bungarus multicinctus)衍生的肽毒素α -环蛇毒素(α -ΒΤΧ)且飞燕草(Delphinum)种子分离的九肽(nonpetide)毒素甲基马来酰胺(MLA)是2种通常使用的α 7选择性拮抗剂。(Chang, C.C，等人，J.Biomed.Sc1.1999，6,368 ；Davies, A.R.等人，Neuropharmacology 1999, 38,679)。令人遗憾地，a -BTX也是肌肉型nAChRs的有效拮抗剂，且两种化合物还抑制nAChR 亚型 α9和 α9α10。(Jensen，A.Α.等人 J.Med.Chem.2005，48，4705)。但是，亚型选择性拮抗剂可以具有作为确定a 7nAChRs在生理学和病理生理学过程所起的作用的工具的内在价值。实际上且沿着这些相同的路线，烟碱乙酰胆碱受体牵连作为大量不同疾病状态中的可能的药物靶标并且用作反恐目的的可能的措施。例如，在不同的疾病状态方面，目前已经研究了一段时间nAChRs，目的在于尝试找到祀向受体与小细胞肺癌(SCLC)治疗之间可能的关联。(Sciamanna, J.Neurochem.69,2302-23111997)。尽管SCLC是占少数新近诊断的肺癌的神经内分泌瘤(约四分之一)，但是它非常致命且患者一般仅在诊断的I年内死亡。因此，对研发治疗方法或预防方式存在相关需求，可以将所述的治疗方法或预防方式施用于患者以缓解或实现完全消除SCLC疾病状态。尽管伴随需求，但是几乎没有(如果有的话)针对SCLC可利用的具体治疗方法。然而，本领域中可利用的最新数据显示2种类型的nAChRs可以调节NA和CA流入。这种对钙和钠流入的调节在治疗神经内分泌瘤中存在生物学和治疗分歧。因此，鉴于可以有效和特异性地靶向这种通道的可利用化合物缺乏，所以对基于合理的具有靶向这种受体的能力的化合物仍然存在显著需求。除研发更有效治疗SCLC的方式外，还对可以用于治疗更广泛的处于困境中的非小细胞肺癌(NSCLC)的化合物存在需求。在这方面，已经观察到，间皮瘤和非小细胞肺癌表达功能性 nAChR。(Paleari，等人.Int.J.Cancer.125，199-2112009)。因此，推定烟碱可能起迄今为止未知的作用，从而通过活化如Akt信号传导这样的细胞增殖途径或通过抑制其他天然细胞的细胞凋亡机制促成肺癌发病机制。(文献同上)。然而，一些研究已经显示烟碱通过活化这种细胞中的增殖响应对在NSCLC肿瘤细胞中表达的nAChRs起作用。(文献同上)。接下来，尽管存在其不同的疾病病理学，但是已经发现例如癌症和AIDS这样的疾病具有通过nAChRs的常见关联。然而，除研发用于小细胞肺癌和非小细胞肺癌的治疗方法的需求外，还对具有有效地抗击HIV和AIDS的能力的化合物或治疗机制存在需求，所述的疾病状态对全世界的公共卫生提出了极为严峻的威胁。实际上，全世界超过4000万人感染HIV-1且据估计每天新增14，000例感染。自从1981年鉴定了第一个AIDS病例以来，已经有超过2500万人死于HIV/AIDS。正如所举出的 ，已经在肺癌细胞中发现了 a-7nAChRs，其中显示在烟草烟雾中通过天然分子或化合物活化促进了癌症生长。已经发现那些相同的a-7nAChRs在AIDS中的免疫细胞中得到增量调节。这启示AIDS病毒蛋白过度活化巨噬细胞中的α-7受体可以导致未成熟细胞死亡。因此和至少需要nAChRs拮抗剂持续地利用癌症、AIDS和nAChR活性之间的相关性且由此提供了这些疾病状态的治疗方法。另外，烟碱乙酰胆碱受体还牵连在神经变性疾病和认知疾病或障碍中起作用。例如，烟碱乙酰胆碱受体牵连例如阿尔茨海默病这样的疾病。Buckingham等人，Pharmacological Reviews, 2009年3月第61卷第I期,39-61。此外，已经特别地将a7nAChR鉴定为在阿尔茨海默病病因学和/或病理学方面起一定类型的作用。Jones Iff,等人，J Mol Neurosc1.2006 ;30 (1-2):83_4。还启示烟碱乙酰胆碱受体在一些神经变性疾病和认知障碍中起作用。认为a 7烟碱乙酰胆碱受体(nAChR)是治疗与阿尔茨海默病和精神分裂症相关的认知功能障碍的靶标。J Pharmacol Exp Ther.2009 年 5 月；329(2):459-68? Epub2009 年 2 月 17 日。然而，尽管启示了与大量不同疾病和障癌的相关性，但是使用烟碱乙酰胆碱受体仍然存在附带的问题。例如，烟碱乙酰胆碱受体代表了复杂和不同组的受体亚型。另外，延长应用可能导致受体脱敏。Papke 等人，Jou本文档来自技高网...
【技术保护点】
式I的化合物：其中R1和R2独立地是卤素(例如Cl)、?SO2NH2或?COOH，例如在对?(4?)位上或为H(即苯基是未取代的)；Y和Z独立地是价键或?CH2?；X是N或CR6；R3、R5和R6独立地是H、苯基、甲苯基或低级(例如C1?4)烷基，例如甲基、乙基或丙基；R4是低级烷基，例如甲基，或R4不存在；该化合物为游离或药学可接受的盐形式；条件是当R4是低级烷基时，所述化合物形成季铵盐且存在结合的药学可接受的阴离子，例如卤化物，例如氯化物、溴化物或碘化物。FDA0000458864690000011.jpg
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：P·李，Y·彭，J·托麦施，L·P·文诺格勒，Q·张，
申请(专利权)人：细胞内治疗公司，
类型：
国别省市：
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