一种异穿心莲内酯类化合物及其制备方法与应用技术

本发明专利技术属于医药化工技术领域，公开了一种异穿心莲内酯类化合物及其制备方法与应用。所述异穿心莲内酯类化合物的结构如式I所示，其中，n等于1～4的整数；R1选自羟基、乙酰氧基和溴代乙酰氧基中的任意一种；R2选自氢或溴代乙酰基。其合成方法为：将异穿心莲内酯与溴代酰氯经酯化反应，得到19-溴代酰基-异穿心莲内酯，然后与4-(4-氨基苯甲酰基)苯甲酸经酯化反应或继续与乙酸酐经酰化反应或与溴乙酰溴进行酯化反应，得到异穿心莲内酯类化合物。本发明专利技术的制备方法合成路线简单，合成产率高；所得产物抗肿瘤活性好，具有良好的应用前景。

【技术实现步骤摘要】
一种异穿心莲内酯类化合物及其制备方法与应用
本专利技术属于医药化工
，具体涉及一种异穿心莲内酯类化合物及其制备方法与应用。
技术介绍
恶性肿瘤是严重威胁人类生命的恶性疾病。世界癌症报告估计，2012年我国癌症发病人数为306.5万，约占全球发病的五分之一；癌症死亡人数为220.5万，约占全球癌症死亡人数的四分之一。从全国肿瘤防治研究办公室及东、中、西部医疗专家了解到的情况和部分临床统计看，由于人口老龄化等原因，当前我国癌症发病率、死亡率呈持续增长趋势。更为严峻的是，这种势头并未得到有效遏制，根据国际癌症研究署预测，如不采取有效措施，我国癌症发病数和死亡数到2020年将上升至400万人和300万人；2030年将上升至500万人和350万人。天然产物因其新颖的结构和独特的作用机制，在人类对抗肿瘤的过程中也发挥了重要作用，比如紫杉醇及其衍生物多西他赛，长春碱及长春新碱，喜树碱及拓扑替康，鬼臼毒素及依托泊苷等。穿心莲为爵床科植物穿心莲Andrographispaniculata(Burm.f.)Nees的干燥地上部分。原产于印度，我国华东、中南及西南等地均有栽培。味苦，性寒，归心、肺、大肠、膀胱经。具有清热解毒，凉血消肿之功效。用于感冒发热，咽喉肿痛，口舌生疮，顿咳劳嗽，泻泄痢疾，热淋涩痛，痈肿疮疡，毒蛇咬伤。穿心莲主要含有二萜内酯类化合物，已相继从穿心莲中分离出穿心莲内酯、14-去氧穿心莲内酯、穿心莲苷、14-去氧-11,12-二去氢穿心莲内酯、异穿心莲内酯等22种二萜内酯类化合物。研究表明，大多数穿心莲二萜内酯类化合物具有一定的抗肿瘤活性。Rajagopa等研究发现穿心莲内酯能抑制多种肿瘤细胞系的增殖，其作用机制是通过诱导细胞周期抑制蛋白p27和降低细胞周期素依赖的激酶(CDK4)的表达而阻止细胞周期的G0/G1期。这种功能还体现在穿心莲内酯能够杀死人鼻咽内皮细胞的上皮恶性肿瘤和淋巴白血病细胞。穿心莲内酯对乳腺癌的作用类似于它莫西芬，但毒性较后者小的多；对前列腺癌的治疗作用与顺铂相当，但毒性小于顺铂。脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯对W256移植性肿瘤有一定抑制作用，其精氨酸复盐能抑制乳腺肿瘤细胞的生长，且随剂量的增加作用增强。徐立春等研究认为莲必治注射液在体外和荷瘤小鼠实验中均表现出对胃癌、肝癌、肺癌、乳腺癌等有确切疗效。孙振华等报道了莲必治与生物制剂淋巴因子激活的杀伤细胞(LAK)或化疗制剂环磷酰胺联合，均能抑制肿瘤生长，明显延长S-180荷瘤小鼠的存活时间。Nanduri等近年来合成了一系列穿心莲内酯衍生物，并证实这些衍生物在体外实验中对多种人肿瘤细胞，如乳腺肿瘤细胞株MCF7、结肠癌细胞株SW-620和HT29、肺癌H522、黑色素瘤UACC62和M14、卵巢癌SKOV-3等有明显抑制作用。
技术实现思路
基于以上现有技术，本专利技术的首要目的在于提供一种具有新型结构且抗肿瘤效果好的异穿心莲内酯类化合物。本专利技术的另一目的在于提供上述异穿心莲内酯类化合物的合成方法。本专利技术的再一目的在于提供上述异穿心莲内酯类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。本专利技术目的通过以下技术方案实现：一种异穿心莲内酯类化合物，其结构如式I所示：其中，n等于1～4的整数；R1选自羟基、乙酰氧基和溴代乙酰氧基中的任意一种；R2选自氢或溴代乙酰基。优选地，R1选自羟基或乙酰氧基，R2为氢，或R1为溴代乙酰氧基，R2为溴代乙酰基。优选地，所述的异穿心莲内酯类化合物具有如下I1～I11任一项所示的结构式：上述异穿心莲内酯类化合物I1～I11的合成方法，包括如下步骤：(1)将异穿心莲内酯与溴代酰氯经酯化反应，得到19-溴代酰基-异穿心莲内酯；(2)碳酸钾及4-二甲氨基吡啶(DMAP)催化下，19-溴代酰基-异穿心莲内酯与4-(4-氨基苯甲酰基)苯甲酸经酯化反应，得到异穿心莲内酯类化合物I1～I4；(3)将异穿心莲内酯类化合物I2～I4在4-二甲氨基吡啶催化下，与乙酸酐经酰化反应，得到异穿心莲内酯类化合物I5～I7，或将异穿心莲内酯类化合物I1～I4在碳酸钾催化下，与溴乙酰溴经酯化反应，得到异穿心莲内酯类化合物I8～I11。优选地，步骤(1)中所述的反应是指在K2CO3为催化剂和二氯甲烷为溶剂条件下的反应；步骤(2)中所述的反应是指以丙酮和DMSO为溶剂的反应；步骤(3)中所述的反应是指以二氯甲烷为溶剂条件下的反应。上述反应合成路线如图1所示，图中a～d表示如下条件：a：溴代酰氯，CH2Cl2，K2CO3；b：4-(4-氨基苯甲酰基)苯甲酸，DMSO，丙酮，K2CO3，DMAP；c：乙酸酐，CH2Cl2，DMAP；d：溴乙酰溴，CH2Cl2，K2CO3。其中，异穿心莲内酯可以采用任何公知的方法获得，例如：Tetrahedron,1965,21(9),2617-2632(CavaMP,ChanWR,SteinRP,etal.Andrographolide:Futhertransformationsandstereochemicalevidence；thestructureofisoandrographolide)；中国药科大学学报，2005，36(6)，504-510(王新杨，徐浩，吴晓明，等。异穿心莲内酯衍生物的合成及其抗肿瘤活性)。化合物4-(4-氨基苯甲酰基)苯甲酸的合成可采用如下步骤：对硝基苯甲酰氯在无水氯化铝作用下，与甲苯发生F-C酰化反应得到4-(4-硝基苯甲酰基)甲苯；再经过三氧化铬与浓硫酸的氧化作用得到4-(4-硝基苯甲酰基)苯甲酸；最后经氯化亚锡还原，得到4-(4-氨基苯甲酰基)苯甲酸，其反应合成路线如图2所示，图中e～g表示如下条件：e：甲苯，AlCl3；f：CrO3，浓H2SO4，HAC；g：SnCl2，乙醇。上述异穿心莲内酯类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用，所述应用过程为：将上述异穿心莲内酯类化合物或其药用盐与药用辅料混合，制成片剂、胶囊、丸剂、栓剂、软胶囊、口服液、混悬液或注射液等药剂学上常用的剂型。所述的片剂和胶囊剂含有传统的赋形剂如填充物、稀释剂、润滑剂、分散剂以及粘合剂。本专利技术药物组合物的各种剂型可以按照药学领域中熟知的方法制备。以上活性剂的剂量因配方而异。本专利技术的制备方法及所得到的产物具有如下优点及有益效果：(1)本专利技术的异穿心莲内酯类化合物结构新颖，抗肿瘤活性好；(2)本专利技术的制备方法合成路线简单，合成产率高，具有良好的应用前景。附图说明图1为本专利技术异穿心莲内酯类化合物的合成路线图(图中a～d表示如下条件：a：溴代酰氯，CH2Cl2，K2CO3；b：4-(4-氨基苯甲酰基)苯甲酸，DMSO，丙酮，K2CO3，DMAP；c：乙酸酐，CH2Cl2，DMAP；d：溴乙酰溴，CH2Cl2，K2CO3)；图2为本专利技术合成原料4-(4-氨基苯甲酰基)苯甲酸的合成路线图(图中e～g表示如下条件：e：甲苯，AlCl3；f：CrO3，浓H2SO4，HAC；g：SnCl2，乙醇)。具体实施方式下面结合实施例对本专利技术作进一步详细的描述，但本专利技术的实施方式不限于此。以下实施例所使用的4-(4-氨基苯甲酰基)苯甲酸通过如下方法制备：(1)500mL圆底烧瓶中加入对硝基苯甲酰氯(30.011g，0.162mol)，甲苯300mL，室温机械本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种异穿心莲内酯类化合物，其特征在于，所述异穿心莲内酯类化合物的结构如式I所示：其中，n等于1～4的整数；R1选自羟基、乙酰氧基和溴代乙酰氧基中的任意一种；R2选自氢或溴代乙酰基。

【技术特征摘要】
1.一种异穿心莲内酯类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于，所述应用过程为：将异穿心莲内酯类化合物或其药用盐与药用辅料混合，制成片剂、胶囊、丸剂、栓剂、口服液、混悬液或注射液；所述异穿心莲内酯类化合物的结构如式I所示：其中，n等于1～4的整数；R1选自羟基、乙酰氧基和溴代乙酰氧基中的任意一种；R2选自氢或溴代乙酰基。2.根据权利要求1所述的异穿心莲内酯类化合物在制备抗肿瘤药物中的应...

【专利技术属性】
技术研发人员：李晶，张雷，杨超，
申请(专利权)人：华南理工大学，
类型：发明
国别省市：广东;44