有机化合物制造技术

本发明专利技术涉及有机化合物，尤其是式(I)的1-或2-取代的(6aR,9aS)-3-(苯基氨基)-5-6a,7,8,9,9a-六氢-5-甲基-环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(1H或2H)-酮化合物、它们的制备方法、它们作为药物的用途和包含它们的药物组合物。

【技术实现步骤摘要】
本申请为2008年12月6日提交的、专利技术名称为“有机化合物”的PCT申请PCT/US2008/013411的分案申请，所述PCT申请进入中国国家阶段的日期为2010年8月5日，申请号为200880126236.2。本申请要求2007年12月6日提交的U.S.临时申请61/012,040的优先权，将其内容在此引入作为参考。
本专利技术涉及1-或2-取代的(6aR*,9aS*)-3-(苯基氨基)-5-6a,7,8,9,9a-六氢-5-甲基-环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(1H或2H)-酮化合物，优选下述的式I的1-或2-取代的(6aR,9aS)(苯基氨基)-5-6a,7,8,9,9a-六氢-5-甲基-环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(1H或2H)-酮化合物，还涉及它们的制备方法、它们作为药物的用途和包含它们的药物组合物。特别令人感兴趣的是可用作磷酸二酯酶1(PDE1)抑制剂例如用于治疗与多巴胺D1受体细胞内通路的障碍相关的疾病例如帕金森病、抑郁、发作性睡病、认知功能损害(例如精神分裂症中的)或可以通过增强孕酮信号发送(signaling)通路而被改善的障碍例如雌性性功能障碍的新化合物。
技术介绍
已经鉴定了十一族的磷酸二酯酶(PDE)，但已表明只有I族的PDE，即Ca2+-钙调蛋白-依赖性磷酸二酯酶(CaM-PDE)，同时介导钙和环核苷酸r>(例如cAMP和cGMP)信号发送通路。三种已知的CaM-PDE基因(PDE1A、PDE1B和PDE1C)都在中枢神经系统组织中表达。PDE1A在整个脑中都有表达，在海马和小脑的CA1-CA3层中以较高水平表达，在纹状体中低水平表达。PDE1A还在肺和心脏中表达。PDE1B主要在纹状体、齿状回、嗅束和小脑中表达，并且它的表达与具有高水平多巴胺能神经分布的脑区域相关。尽管PDE1B主要在中枢神经系统中表达，但是可以在心脏中检测到它。PDE1C主要在嗅上皮、小脑颗粒细胞和纹状体中表达。PDE1C还在心脏和血管平滑肌中表达。环核苷酸磷酸二酯酶通过将环核苷酸水解为它们各自的无活性的5’-单磷酸(5’AMP和5’GMP)而降低细胞内cAMP和cGMP信号发送。CaM-PDE在介导脑细胞中(特别是称为基底核和纹状体的脑区域内)的信号转导中具有重要作用。例如，NMDA-型谷氨酸受体活化和/或多巴胺D2受体活化导致细胞内钙浓度增加，致使效应器例如钙调节蛋白依赖性激酶II(CaMKII)和钙依赖磷酸酶活化并使CaM-PDE活化，从而导致cAMP和cGMP减少。另一方面，多巴胺D1受体活化导致核苷酸环化酶的活化，从而造成cAMP和cGMP增加。这些环核苷酸接着使磷酸化下游信号转导通路元件例如DARPP-32(多巴胺和cAMP-调节的磷蛋白)和cAMP应答元件结合蛋白(CREB)的蛋白激酶A(PKA；cAMP-依赖性蛋白激酶)和/或蛋白激酶G(PKG；cGMP-依赖性蛋白激酶)活化。磷酸化的DARPP-32接着抑制蛋白磷酸酶-1(PP-1)的活性，从而增加底物蛋白例如孕酮受体(PR)的磷酸化状态，进而诱导生理反应。在啮齿类动物中的研究表明通过多巴胺D1和孕酮受体的活化来诱导的cAMP和cGMP合成增强与各种生理反应相关的孕酮信号发送，所述生理反应包括与一些啮齿类动物的交配感受性相关的脊柱前凸反应。参见，Mani等人,Science(2000)287:1053，将其内容引入文中作为参考。因此，CaM-PDE能够影响基底核(纹状体)中多巴胺调节的和其它细胞内信号发送通路，包括但不限于一氧化氮、去甲肾上腺素能、神经降压肽、CCK、VIP、血清素、谷氨酸(例如NMDA受体、AMPA受体)、GABA、乙酰胆碱、腺苷(例如A2A受体)、大麻素受体、利尿钠肽(例如ANP、BNP、CNP)、DARPP-32和内啡肽细胞内信号发送通路。磷酸二酯酶(PDE)活性，特别是磷酸二酯酶1(PDE1)活性，在脑组织中作为运动行为及学习和记忆的调节器。PDE1是调节细胞内信号发送通路的治疗靶点(优选在神经系统中)，所述信号发送通路包括但不限于多巴胺D1受体、多巴胺D2受体、一氧化氮、去甲肾上腺素能、神经降压肽、CCK、VIP、血清素、谷氨酸(例如NMDA受体、AMPA受体)、GABA、乙酰胆碱、腺苷(例如A2A受体)、大麻素受体、利尿钠肽(例如ANP、BNP、CNP)、内啡肽细胞内信号发送通路和孕酮信号发送通路。例如，PDE1B的抑制通过保护cGMP和cAMP免于降解而起到增强多巴胺D1激动剂效力的作用，并通过抑制PDE1活性类似地抑制多巴胺D2受体信号发送通路。细胞内钙水平的长期升高与许多障碍特别是神经变性疾病例如阿尔茨海默病、帕金森病和亨廷顿病以及导致中风和心肌梗塞的循环系统障碍中的细胞死亡有关。因此，PDE1抑制剂可能用于以多巴胺D1受体信号发送活动降低为特征的疾病，例如帕金森病、不宁腿(restless leg)综合征、抑郁、发作性睡病和认知损害。PDE1抑制剂还可用于通过增强孕酮信号发送而被减轻的疾病例如雌性性功能障碍。因此，需要选择性抑制PDE1活性、尤其是PDE1B活性的化合物。专利技术概述本专利技术提供游离、盐或前药形式的式Q的1-或2-取代的(6aR*,9aS*)-3-(苯基氨基)-5-6a,7,8,9,9a-六氢-5-甲基-环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(1H或2H)-酮化合物，优选1-或2-取代的(6aR,9aS)-3-(苯基氨基)-5-6a,7,8,9,9a-六氢-5-甲基-环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(1H或2H)-酮其中(i)X是C1-6亚烷基(例如亚甲基、亚乙基或亚丙-2-炔-1-基)；(ii)Y是单键、亚炔基(例如–C≡C–)、亚芳基(例如亚苯基)或亚杂芳基(例如亚吡啶基)；(iii)Z是H、芳基(例如苯基)、杂芳基(例如吡啶基，例如吡啶-2-基)、卤素(例如F、Br、Cl)、卤代C1-6烷基(例如三氟甲基)、-C(O)-R1、-N(R2)(R3)或任选含有至少一个选自N或O的原子的C3-7环烷基(例如环戊基、环己基、四氢-2H-吡喃-4-基或吗啉基)；(iv)R1是C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-OH或–OC1-6烷基(例如-OCH3)；(v)R2和R3独立地是H本文档来自技高网...

【技术保护点】
游离、盐或前药形式的1‑或2‑取代的(6aR*,9aS*)‑3‑(苯基氨基)‑5‑6a,7,8,9,9a‑六氢‑5‑甲基‑环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2‑a]吡唑并[4,3‑e]嘧啶‑4(1H或2H)‑酮。

【技术特征摘要】
2007.12.06 US 61/012,0401.游离、盐或前药形式的1-或2-取代的(6aR*,9aS*)-3-(苯基氨
基)-5-6a,7,8,9,9a-六氢-5-甲基-环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]
嘧啶-4(1H或2H)-酮。
2.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物是游离、盐或前药形
式的式Q化合物
其中
(i)X是C1-6亚烷基(例如亚甲基、亚乙基或亚丙-2-炔-1-基)；
(ii)Y是单键、亚炔基(例如–C≡C–)、亚芳基(例如亚苯基)或亚杂芳
基(例如亚吡啶基)；
(iii)Z是H、芳基(例如苯基)、杂芳基(例如吡啶基，例如吡啶-2-基)、
卤素(例如F、Br、Cl)、卤代C1-6烷基(例如三氟甲基)、-C(O)-R1、
-N(R2)(R3)或任选含有至少一个选自N或O的原子的C3-7环烷基
(例如环戊基、环己基、四氢-2H-吡喃-4-基或吗啉基)；
(iv)R1是C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-OH或–OC1-6烷基(例如-OCH3)；
(v)R2和R3独立地是H或C1-6烷基；
(vi)R4和R5独立地是H；C1-6烷基；或芳基(例如苯基)，其任选被一
个或多个下列基团取代：卤素(例如氟苯基，例如4-氟苯基)、羟
基(例如羟基苯基，例如4-羟基苯基或2-羟基苯基)或C1-6烷氧基；
(vii)其中X、Y和Z独立地且任选地被一个或多个卤素(例如F、Cl
或Br)、C1-6烷基(例如甲基)、卤代C1-6烷基(例如三氟甲基)取代，
例如Z是杂芳基，例如吡啶基，其被一个或多个下列基团取代：
卤素(例如6-氟吡啶-2-基、5-氟吡啶-2-基、6-氟吡啶-2-基、3-氟
吡啶-2-基、4-氟吡啶-2-基、4,6-二氯吡啶-2-基)、卤代C1-6烷基(例
如5-三氟甲基吡啶-2-基)或C1-6烷基(例如5-甲基吡啶-2-基)，或
Z是芳基，例如苯基，其被一个或多个卤素取代(例如4-氟苯基)，
前提是当X是未取代的亚甲基，Y是亚苯基或亚杂芳基，且Z是芳基、
杂芳基、卤代烷基或环烷基时，则Z被至少一个卤素(例如氟、氯、溴)或
烷基(例如甲基、乙基)基团取代。
3.根据权利要求1或2的化合物，其中所述化合物是游离、盐或前
药形式的式I化合物，包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋物，
其中
(i)X是C1-4亚烷基；
(ii)Y是单键、亚炔基、亚芳基或亚杂芳基；
(iii)Z是H、芳基、杂芳基、卤素、卤代C1-4烷基、-C(O)-R1、-N(R2)(R3)
或任选含有至少一个选自N或O的原子的C3-7环烷基；
(iv)R1是C1-4烷基、卤代C1-4烷基；
(v)R2和R3独立地是H或C1-4烷基，
(vi)其中X、Y和Z独立地且任选地被卤素取代，
前提是当X是未取代的亚甲基，Y是亚苯基或亚杂芳基，且Z是芳基、
杂芳基、卤代烷基或环烷基时，则Z被至少一个卤素(例如氟、氯、溴)或
烷基(例如甲基、乙基)基团取代。
4.根据权利要求1、2或3的化合物，其中所述化合物是式II化合
物：
5.根据权利要求1-4中任何一项的化合物，其选自式1.53化合物。
6.根据权利要求1-5中任何一项的化合物，其选自式1.54化合物。
7.根据权利要求1-6中任何一项的化合物，其选自式1.55化合物。
8.根据权利要求1-4中任何一项的化合物，其选自式1.86化合物。
9.根据权利要求1-5中任何一项的化合物，其中所述化合物是
10.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物是
11.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物是
12.药物组合物，其包含根据权利要求1-11中任何一项的化合物以
及药学上可接受的稀释剂或载体。
13.治疗下列病症中的任何一种病症的方法：帕金森病、不宁腿、
震颤、运动失调、亨廷顿病、阿尔茨海默病和药物诱导的运...

【专利技术属性】
技术研发人员：P·李，
申请(专利权)人：武田药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：日本;JP