通过抑制极光激酶抑制有丝分裂的化合物和方法技术

本发明专利技术涉及治疗癌症的化合物和方法。具体而言，本发明专利技术提供抑制极光激酶的化合物、包括这些化合物的药物组合物以及使用这些化合物治疗癌症的方法。

【技术实现步骤摘要】
【专利摘要】本专利技术涉及治疗癌症的化合物和方法。具体而言，本专利技术提供抑制极光激酶的化合物、包括这些化合物的药物组合物以及使用这些化合物治疗癌症的方法。【专利说明】 本申请是2005年5月12日递交的申请号为200580023579. 2,专利技术名称为"通过 抑制极光激酶抑制有丝分裂的化合物和方法"的分案申请。
本专利技术涉及治疗癌症的化合物和方法。具体而言，本专利技术提供抑制极光激酶的化 合物、含有这些化合物的药物组合物以及使用这些组合物治疗癌症的方法。
技术介绍
根据美国癌症协会的数据，2004年大约有140万美国人被确诊为新增的癌症患 者，并约有56万人死于癌症。虽然医学进步提高了癌症患者的生存率，但人们仍然需要新 的、更有效的癌症治疗方法。 癌症具有细胞的繁殖失控的特点。有丝分裂是细胞分裂周期的一个阶段，在这一 阶段中，一系列的复杂事件确保染色体分裂成两个子细胞的保真度。当今所用的几种癌症 疗法，包括使用紫杉烷类物质和长春花生物碱的疗法都是抑制有丝分裂机制。有丝分裂的 进程在很大程度上是由蛋白水解作用和磷酸化作用所控制的，而蛋白水解作用和磷酸化作 用由有丝分裂激酶所调节。极光激酶家族成员（比如极光A、极光B、极光C)通过调节中心 体分裂，纺綞体动力学、纺锤体小群落检查点、染色体排列以及胞质分裂而控制有丝分裂的 进程（见Dutertre等人在《肿瘤基因》上的文章，21 :6175 (2002)，见Berdnik等人在《当代 生物学》上的文章，12 :640 (2002))。极光激酶的过度表达和/或增殖与几种癌症的形成有 关，其中包括结肠癌和乳腺癌（见Warner等人在《分子癌症疗法》上的文章，2 :589 (1998)， 见Sen等人在欧洲分子生物学组织刊物上的文章，17 :3062 (1998)，见Sen等人在《癌症研 究》上的文章,94 :1320(2002))。此外，抑制肿瘤细胞中的极光激酶可导致有丝分裂的停止 以及细胞凋亡，这表明这些激酶是癌症治疗中的重要目标（见Ditchfield在《细胞生物学期 干IJ》上的文章，161 :267(2003);见Harrington等人在《自然医学》上的文章，1(2004))。有 丝分裂在所有恶性肿瘤中起着主导作用，极光激酶抑制剂可应用于多种人类肿瘤中。因此， 人们需要新型的极光激酶抑制剂。
技术实现思路
本专利技术提供抑制极光激酶的化合物。这些化合物用于抑制体外和体内的极光激 酶，这些化合物尤其可用于治疗细胞增殖性疾病，其中包括治疗癌症。本专利技术中极光激酶抑 制剂具有以下分子式（A): 【权利要求】1. 分子式（A)所代表的化合物：或这种化合物在药学上可接受的盐类物质； 其中： Rfl是氢，或者Rfl和Rf2形成键； Rf2是氢，或者Rf2与Rfl或Rx形成键； 每一个Rx和Ry独立地是氢、氟、或是任选取代的C1-6脂肪基；或者Rx和R y与它们所 连接的碳原子形成任选取代的3元-6元脂环基团；或者Rx和Ry形成键； G是氢，或者是任选取代的脂肪基，或者当Rfl是氢时G是B环；当Rfl和Rfl形成键时， G是氢、-OR5、-N(R4) 2、-SR5、任选取代的脂肪基，或为B环； A环是经过取代或未经取代的5元-6元芳基、杂芳基、脂环基或杂环基； B环是经过取代或未经取代的芳基、杂芳基、杂环基或脂环基； C环是经过取代或未经取代的芳基、杂芳基、杂环基或脂环基； 1^是氢、-以0)1?1、-(1)21?1、-5021? 1、或带有0-2个独立地选自于1?3或矿的取代基的(：1_3脂 肪基； Re 是氢、-OR5、-N (R4) 2、-SR5、-NR4C (0) R5、-NR4C (0) N (R4) 2、-NR4C02R6、-N (R4) S02R6、-N (R4) S02N(R4)2，或者被R3或R7任选取代的Ch月旨肪基； R1是(V6脂肪基，或者是任选取代的芳基、杂芳基、杂环基； 每个R3独立地选自于卤素基、-0H、-0((^_3烷基）、-CN、-N(R4) 2、-C(0) (CV3烷 基）、-C02H、-C02 (C^ 烷基）、-C (0) NH2 以及-C (0) NH (CV3 烷基）； 每个R4独立地是氢，或是任选取代的脂肪基、芳基、杂芳基、杂环基；或者两个在同一氮 原子上的R4与该氮原子形成任选取代的5元-6元的杂芳基或任选取代的4元-8元的杂 环基，除了该氮原子外，该杂芳基或杂环基还含有0-2个选自于氮、氧或硫的杂环原子； 每个R 5独立地是氢，或者是任选取代的脂肪基、芳基、杂芳基、杂环基； 每个R6独立地是任选取代的脂肪基或芳基； 每个R7独立地是任选取代的芳基、杂环基或杂芳基。2. 如权利要求1中的化合物，其中： 每个Rx和Ry独立地是氢、氟、或被一个或两个R3任选取代的(V 6脂肪基；或者Rx和Ry 以及它们所连接的碳原子形成任选取代的3元-6元的脂环基团； Re是氢、-OH、-NHR4、-SH、或被R3或R7任选取代的(V 3脂肪基； Rfl和Rf2形成键； G 是氢、H3H、-NH2、-CKCu 烧基）、-ΝΗ((^_3 烧基）、-Ν((^_3 烧基）2、Ci_3 烧基、Ci_3 氟烧 基、_0_L1-R7、-Ν((^_ 3 烧基）-L1-R7、或-L1-R 7 ;并且 L1是共价键或是(V3烯烃基。3. 权利要求1中的化合物，具有分子式（A-1):或者是其药学上可接受的盐类物质； 其中： A环是经过取代或未经取代的5元-6元芳基、杂芳基、脂环基、或杂环基； B环是经过取代或未经取代的芳基、杂芳基、脂环基、或杂环基； C环是经过取代或未经取代的芳基、杂芳基、杂环基、或脂环基； Re是氢、-OR5、_N(R4)2、-SR 5、或者被R3或R7任选取代的k脂肪基； 每个Rx和Ry独立地是氢、氟、或任选取代的(V3脂肪基；或者R x和Ry以及它们所连接 的碳原子形成任选取代的3元-6元的脂环基团； 每个R3独立地选自于卤素基、-0H、-0((^_3烷基）、-CN、-N(R4) 2、-C(0) (CV3烷 基）、-C02H、-C02 (C^ 烷基）、-C (0) NH2、以及-C (0) NH (C^ 烷基）； 每个R4独立地是氢，或是任选取代的脂肪基、芳基、杂芳基、杂环基；或者两个在同一氮 原子上的R4与该氮原子形成任选取代的5元-6元的杂芳基或任选取代的4元-8元的杂 环基，除了该氮原子外，该杂芳基或杂环基还含有0-2个选自于氮、氧或硫的杂原子； 每个R5独立地是氢，或者任选取代的脂肪基、芳基、杂芳基、或杂环基；并且 每个R7独立地是任选取代的芳基、杂环基、或杂芳基。4. 权利要求3中的化合物具有分子式（C):或者是其药学上可接受的盐类物质；其中： B环被0-2个独立地选自于IT和0-3个独立地选自于俨或(V6脂肪族基团的取代基 所取代； 每一个R。独立地选自于Ck脂肪族基团、R2。、R7。、-f-R2。、-f-R 7。； fCH烯烃链，且被R3或R7任选取代，T1或T1的一部分任选形成3元-7元环的一部 分； R2c 是本文档来自技高网...

【技术保护点】
分子式(A)所代表的化合物：或这种化合物在药学上可接受的盐类物质；其中：Rf1是氢，或者Rf1和Rf2形成键；Rf2是氢，或者Rf2与Rf1或Rx形成键；每一个Rx和Ry独立地是氢、氟、或是任选取代的C1‑6脂肪基；或者Rx和Ry与它们所连接的碳原子形成任选取代的3元‑6元脂环基团；或者Rx和Ry形成键；G是氢，或者是任选取代的脂肪基，或者当Rf1是氢时G是B环；当Rf1和Rf1形成键时，G是氢、‑OR5、‑N(R4)2、‑SR5、任选取代的脂肪基，或为B环；A环是经过取代或未经取代的5元‑6元芳基、杂芳基、脂环基或杂环基；B环是经过取代或未经取代的芳基、杂芳基、杂环基或脂环基；C环是经过取代或未经取代的芳基、杂芳基、杂环基或脂环基；Ra是氢、‑C(O)R1、‑CO2R1、‑SO2R1、或带有0‑2个独立地选自于R3或R7的取代基的C1‑3脂肪基；Re是氢、‑OR5、‑N(R4)2、‑SR5、‑NR4C(O)R5、‑NR4C(O)N(R4)2、‑NR4CO2R6、‑N(R4)SO2R6、‑N(R4)SO2N(R4)2，或者被R3或R7任选取代的C1‑3脂肪基；R1是C1‑6脂肪基，或者是任选取代的芳基、杂芳基、杂环基；每个R3独立地选自于卤素基、‑OH、‑O(C1‑3烷基)、‑CN、‑N(R4)2、‑C(O)(C1‑3烷基)、‑CO2H、‑CO2(C1‑3烷基)、‑C(O)NH2以及‑C(O)NH(C1‑3烷基)；每个R4独立地是氢，或是任选取代的脂肪基、芳基、杂芳基、杂环基；或者两个在同一氮原子上的R4与该氮原子形成任选取代的5元‑6元的杂芳基或任选取代的4元‑8元的杂环基，除了该氮原子外，该杂芳基或杂环基还含有0‑2个选自于氮、氧或硫的杂环原子；每个R5独立地是氢，或者是任选取代的脂肪基、芳基、杂芳基、杂环基；每个R6独立地是任选取代的脂肪基或芳基；每个R7独立地是任选取代的芳基、杂环基或杂芳基。...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：克里斯托弗·F·克莱鲍恩，劳埃德·J·佩恩，理查德·J·博伊斯，托德·B·塞尔斯，斯蒂芬·G·斯特罗德，斯图尔特·特拉维尔斯，特瑞西亚·J·沃斯，加布里埃尔·S·外泽黑德，
申请(专利权)人：千禧药品公司，
类型：发明
国别省市：美国;US