激酶的吲唑抑制剂制造技术

本发明专利技术涉及式(I)的化合物或可药用盐，其中，说明书中限定了A1、A2、A3和L。本发明专利技术还涉及制备所述化合物的方法、和包含用于抑制激酶如极光激酶和KDR的所述化合物的组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请的交叉引用本申请要求2010年5月12日提交的序列号为61/333,843的美国临时专利申请的优先权，其以引用的方式整体并入。专利
本专利技术涉及抑制蛋白质激酶如极光激酶和激酶的VEGFR和PDGFR家族的化合物、含有该化合物的组合物、和使用该化合物治疗疾病的方法。专利技术背景有丝分裂是复制的基因组的完整拷贝被微管纺锤体分离成两个子细胞的过程。极光激酶——基因组稳定性所需的关键有丝分裂调节剂——已被发现在人肿瘤中过度表达。因此在治疗领域中现在需要抑制极光激酶的化合物、包含该抑制剂的组合物和治疗在此期间极光激酶未受调节或过度表达的疾病的方法。蛋白质的可逆磷酸化是介导真核细胞信号传导的主要生化机制之一。将ATP的g-磷酸基转移到靶蛋白上的羟基上的蛋白激酶催化这种反应。在人类基因组中存在518种这样的酶，其中~90种选择性催化酪氨酸羟基的磷酸化。胞液酪氨酸激酶留在细胞内，而受体酪氨酸激酶（RTKs）具有胞外和胞内结构域并充当跨膜细胞表面受体。因此，RTKs介导细胞对环境信号的响应并促进多种细胞过程，包括增殖、迁移和存活。RTK信号传导路径通常高度受调节，但它们的过度活化已表明促进癌细胞的生长、存活和转移。通过基因过度表达或突变发生失调的RTK信号传导并与各种人类癌症的进程相关联。VEGF受体（VEGFR）家族由三种RTKs、KDR（含激酶插入结构域受体；VEGFR2)、FLT1（Fms样酪氨酸激酶；VEGFR1）和FLT4（VEGFR3）构成。这些受体介导血管内皮生长因子（VEGF-A、-B、-C、-D、-E和胎盘生长因子（PlGF））——一类以各种亲和力结合VEGF受体的同型二聚体糖蛋白——的生物功能。KDR是VEGF-A（下文称作VEGF）的促有丝分裂、血管生成和增渗作用的主要介质。许多不同的细胞类型能产生VEGF，但其生物活性经由KDR的内皮细胞选择性表达主要限于脉管系统。不足为奇地，VEGF/KDR轴是血管生成的主要介质，借此由预存血管形成新的血管。FLT1结合VEGF、VEGF-B和胎盘生长因子。除内皮细胞外，在平滑肌细胞、单核细胞和造血干细胞的表面上也表达FLT1。FLT1信号传导的活化导致骨髓源性内皮祖细胞的活动化，它们募集到肿瘤上，在此它们有助于新血管形成。FLT4介导VEGF-C和VEGF-D的信号传导，这介导肿瘤相关的淋巴管的形成（淋巴管生成）。淋巴管是在转移过程中从实体瘤传播癌细胞的途径之一。PDGF受体（PDGFR）家族由五种RTK’s、PDGFR-a和–b、CSF1R、KIT和FLT3构成。血小板源生长因子（PDGF）受体的a和b同种型作为同型二聚体或a/b异质二聚体存在并最常存在于成纤维细胞和平滑肌细胞的表面上。PDGFR-b通过周细胞（与不成熟血管结合并稳定不成熟血管的周围内皮细胞）的增殖和迁移促进肿瘤血管生成。在胶质瘤中，由PDGF和PDGF受体的共表达引起的自分泌PDGFR刺激介导肿瘤细胞增殖和存活。CSF-1R由逆转录病毒致癌基因v-fms的细胞同系物编码并且是巨噬细胞发育的主要调节剂。巨噬细胞是肿瘤基质的常见组分并已表明以有益于肿瘤生长和转移的方式改变细胞外基质。造血祖细胞、肥大细胞、胚细胞和肠中的起搏细胞（Cajal间质细胞）表达KIT。其通过两种一般机制（即通过其配体干细胞因子（SCF）的自分泌刺激和通过造成配体非依赖性激酶活性的突变）促进肿瘤进展。通常在造血干细胞上表达FLT3，在此其与FLT3配体（FL）的相互作用刺激干细胞存活、增殖和分化。除在各种白血病细胞中过度表达外，在伴随大约1/3的带有激活突变的急性骨髓性白血病（AML）患者的恶性血液病中FLT3通常突变。因此希望确立通过调制酪氨酸激酶的活性以调节和调制异常或不适当的细胞增殖、分化或代谢来特异性抑制信号转导和细胞增殖的有效的小化合物。特别地，特异性抑制对造成水肿、腹水、积液、渗漏和大分子外渗和基质沉积以及相关失调症的血管生成过程或血管通透性过高的形成而言必不可少的酪氨酸激酶的功能的方法和化合物的确立是有益的。专利技术概述本专利技术具有多种实施方案。因此，本专利技术的一种实施方案涉及具有式(I)的化合物其中A1、A2、L和A3被限定如下并为其中的子集。还提供了可药用组合物，该组合物包含治疗有效量的式(I)的化合物、可药用盐以及适合药用的载体。一种实施方案涉及治疗哺乳动物癌症的方法，包括给予其治疗可接受量的式(I)的化合物或可药用盐。另一种实施方案涉及降低哺乳动物中肿瘤体积的方法，包括给予其治疗可接受量的式(I)的化合物或可药用盐。又一种实施方案涉及治疗哺乳动物中膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、子宫内膜癌、食道癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、直肠癌、皮肤癌、胃癌和甲状腺癌的方法，该方法包括给予其治疗有效量的具有式(I)的化合物，也向其施以或不施以放射疗法。专利技术详述此详述仅意在使本领域其它技术人员了解申请人的专利技术、其原理及其实际应用，以使本领域其它技术人员可以以许多形式修改和应用本专利技术，以使它们可最佳地适应特定用途的要求。本说明书及其具体实施例仅意在举例说明。因此，本专利技术不限于此专利申请中描述的实施方案并可以多方面地修改。缩写和定义除非本文中另行规定，与本专利技术相关使用的科学和技术术语应具有本领域普通技术人员通常理解的含义。这些术语的含义和范围应当清晰，但如果有任何潜在歧义，本文中提供的定义优先于任何词典或外来定义。在本申请中，除非另行指明，“或”的使用是指“和/或”。此外，术语“包括（including）”以及其它形式的使用，例如“包括（includes）”和“包括（included）”，不是限制性的。关于本专利申请（包括权利要求）中的词语“包含（comprise）”或“包含（comprises）”或“包含（comprising）”的使用，申请人指出，除非文中另行要求，这些词语基于它们应可兼性而非排他性解释的清楚理解而使用，申请人希望在解释此专利申请，包括下列权利要求时如此解释这些词语中的每一个。关于在本文中在任何取代基中或在本专利技术的化合物或任何其它式中出现一次以上的变量，其在每一处的定义独立于其在其它每一处的定义。取代基的组合只有在这样的组合产生稳定化合物时才可容许。稳定的化合物是其可以以有用的纯度从反应混合物中分离的化合物。要理解的是，本文中的所有组合保持适当的化合价，具有多于一个原子的一价部分通过它们的左端连接，二价部分从左向右绘制。如说明书和所附权利要求中所用，除非作出相反的规定，下列术语具有所示含义：术语“烷基”（独自或与其它术语结合）是指通常含有1至大约10个碳原子；或在另一实施方案中1至大约8个碳原子；在另一实施方案中1至大约6个碳原子；和在另一实施方案中1至大约4个碳原子的直链或支链饱和烃基取代基。这样的取代基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基和己基等。术语“烯基”（独自或与其它术语结合）是指含有一个或多个双键和通常2至大本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.05.12 US 61/333,8431.具有式(I)的化合物，
其中
A1是芳基或杂芳基，其任选被一个或多个R1取代，
R1选自R2、烷基、烯基、炔基、卤素、氰基、-OR3、-C(O)R3、-C(O)OR3、-C(O)NR4R5、-OC(O)R3、-NR4R5、-NR4C(O)R5、-NHC(O)NHR4、-NHS(O)2R3、-SR3、-S(O)R3、-SO2R3、-SO2NR4R5、-N3、-NO2、-CF3、-CF2CF3、-OCF3和 -OCF2CF3，其中R1烷基、烯基和炔基取代基任选被一个或多个选自R6、卤素、氰基、-OR3、-C(O)R3、-C(O)OR3、-C(O)NR4R5、-OC(O)R3、-NR4R5和-NR4C(O)R3的取代基取代；
R2为芳基或杂环基，其中R2芳基和杂环基取代基任选被一个或多个独立地选自R7、卤素、氰基、-OR8、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR9R10、-OC(O)R8、-NR9R10、-NR9C(O)R8、-NHC(O)NHR9、-NHS(O)2R8、-SR8、-S(O)R8、-SO2R8、-SO2NR9R10、-N3、-NO2、-CF3、-CF2CF3、-OCF3和-OCF2CF3的取代基取代；
R3在每次出现时独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂环基和环烷基，其中该烷基、烯基、炔基、芳基、杂环基和环烷基任选被一个或多个独立地选自羟基、卤素和氰基的取代基所取代；
R4和R5在每次出现时独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂环基和环烷基，其中该烷基、烯基、炔基、杂环基和环烷基任选被一个或多个独立地选自羟基、卤素和氰基的取代基所取代；
R6为芳基或杂环基，其中R6芳基和杂环基取代基任选被一个或多个独立地选自R7、卤素、氰基、-OR8、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR9R10、-OC(O)R8、-NR9R10、-NR9C(O)R8、-NHC(O)NHR9、-NHS(O)2R8、-SR8、-S(O)R8、-SO2R8、-SO2NR9R10、-N3、-NO2、-CF3、-CF2CF3、-OCF3和-OCF2CF3的取代基取代；
R7为任选被一个或多个选自卤素、氰基、-OR11、-C(O)R11、-C(O)OR11、-C(O)NR12R13、-OC(O)R11、-NR12R13、-NR12C(O)R11、苯基和杂环烷基的取代基所取代的烷基；
R8在每次出现时独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂环基和环烷基，其中该烷基、烯基、炔基、芳基、杂环基和环烷基任选被一个或多个独立地选自羟基、卤素和氰基的取代基所取代；
R9和R10在每次出现时独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂环基和环烷基，其中该烷基、烯基、炔基、杂环基和环烷基任选被一个或多个独立地选自羟基、卤素和氰基的取代基所取代；
R11在每次出现时独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂环基和环烷基，其中该烷基、烯基、炔基、芳基、杂环基和环烷基任选被一个或多个独立地选自羟基、卤素和氰基的取代基所取代；
R12和R13在每次出现时独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂环基和环烷基，其中该烷基、烯基、炔基、杂环基和环烷基任选被一个或多个独立地选自羟基、卤素和氰基的取代基所取代；
A2为芳基或杂芳基，其任选被卤素取代；
L为(CH2)mN(R14)C(O)N(R15)(CH2)n，其中m和n独立地为0或1；其中R14和R15独立地选自氢和烷基；
A3为芳基、环烷基、环烯基、杂环基、烷基、烯基、或炔基， 其中(a)A3烷基、烯基和炔基取代基任选被一个或多个选自R17、卤素、氰基、-OR18、-C(O)R18、-C(O)OR18、-C(O)NR19R20、-OC(O)R18、-NR19R20、-NR19C(O)R18、-NHC(O)NHR19、-NHS(O)2R18、-SR18、-S(O)R18、-SO2R18、-SO2NR19R20、-N3、-NO2、-CF3、-CF2CF3、-OCF3和-OCF2CF3的取代基所取代；(b) 其中A3环烷基、环烯基、芳基和杂环基取代基任选被一个或多个R16取代；
R16选自R17、烷基、烯基、炔基、卤素、氰基、-OR21、-C(O)R21、-C(O)OR21、-C(O)NR22R23、-OC(O)R21、-NR22R23、-NR22C(O)R21、-NHC(O)NHR22、-NHS(O)2R21、-SR21、-S(O)R21、-SO2R21、-SO2NR22R23、-N3、-NO2、-CF3、-CF2CF3、-OCF3；其中R16烷基、烯基和炔基取代基任选被一个或多个选自芳基、杂环基、环烷基、卤素、氰基、-OR21、-C(O)R21、-C(O)OR21、-C(O)NR22R23、-NR22R23和-NR22C(O)R21 的取代基取代；
R17为芳基或杂环基，其中R17芳基和杂环基取代基任选被一个或多个独立地选自烷基、烯基、炔基、卤素、氰基、OR24、-C(O)R24、-C(O)OR24、-C(O)NR25R26、-OC(O)R24、-NR25R26、-NR25C(O)R26、-NHC(O)NHR25、-NHS(O)2R24、-SR24、-S(O)R24、-SO2R24、-SO2NR25R26、-N3、-NO2、-CF3、-CF2CF3、-OCF3的取代基取代；
R18在每次出现时独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂环基和环烷基，其中该烷基、烯基、炔基、芳基、杂环基和环烷基任选被一个或多个独立地选自羟基、卤素和氰基的取代基所取代；
R19和R20在每次出现时独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂环基和环烷基，其中该烷基、烯基、炔基、杂环基和环烷基任选被一个或多个独立地选自羟基、卤素和氰基的取代基所取代；
R21在每次出现时独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂环基和环烷基，其中该烷基、烯基、炔基、芳基、杂环基和环烷基任选被一个或多个独立地选自羟基、卤素和氰基的取代基所取代；
R22和R23在每次出现时独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂环基和环烷基，其中该烷基、烯基、炔基、杂环基和环烷基任选被一个或多个独立地选自羟基、卤素和氰基的取代基所取代；
R24在每次出现时独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂环基和环烷基，其中该烷基、烯基、炔基、芳基、杂环基和环烷基任选被一个或多个独立地选自羟基、卤素和氰基的取代基所取代；
R25和R26在每次出现时独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂环基和环烷基，其中该烷基、烯基、炔基、杂环基和环烷基任选被一个或多个独立地选自羟基、卤素和氰基的取代基所取代；
或其可药用盐。
2.根据权利要求1的化合物，其中A1选自苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基和异噻唑基。
3.根据权利要求1的化合物，其中A1选自吲哚基、异吲哚基、吲唑基、异吲唑基、喹啉基、苯并噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、和1,2,3,4-四氢喹啉。
4.根据权利要求1的化合物，其中A1选自下式
和其中n为0、1或2。
5.根据权利要求4的化合物，
其中R1选自R2、烷基、卤素、氰基、-OR3、-C(O)R3、-C(O)OR3、- C(O)NR4R5、-OC(O)R3、-NR4R5、-NR4C(O)R5、CF3、CF2CF3、OCF3和OCF2CF3；
R2为苯基；
R3在每次出现时独立地选自氢和烷基；及
R4和R5在每次出现时独立地选自氢和烷基。
6.根据权利要求4的化合物，其中n为0。
7.根据权利要求1的化合物，其中A1选自下式
和。
8.根据权利要求7的化合物，其中R1为任选被1个或2个选自卤素、氰基、OR3、C(O)R3、C(O)OR3、NR4R5和R6的取代基所取代的烷基；
R3在每次出现时独立地选自氢和烷基；
R4和R5在每次出现时独立地选自氢和烷基；
R6为芳基或杂环基，其中R6芳基和杂环基取代基任选被一个或多个独立地选自R7、卤素、氰基、-OR8、-C(O)R8、-C(O)OR8、-NR9R10、-NR9C(O)R8、-C(O)NR9R10的取代基取代；
R7为任选被一个或多个选自卤素、氰基、-OR11、-C(O)R11、-C(O)OR11、-C(O)NR12R13、-NR12R13和-NR12C(O)R11的取代基所取代的烷基；
R8在每次出现时独立地选自氢和烷基；
R9和R10在每次出现时独立地选自氢和烷基；
R11在每次出现时独立地选自氢和烷基；及
R12和R13在每次出现时独立地选自氢和烷基。
9.根据权利要求8的化合物，其中R1为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或正戊基。
10.根据权利要求8的化合物，其中R1为CH2R27、CH2CH2R27或H2CH2CH2R27；
R27选自卤素、氰基、羟基、-OC1-4-烷基、-C(O)OH、-C(O)OC1-4-烷基、-C(O)NH2、-C(O)NHC1-4-烷基和-C(O)N(C1-4-烷基)2，并且其中C1-4-烷基为未被取代的支链或直链的烷基基团。
11.根据权利要求8的化合物，其中
R1为CH2R28、CH2CH2R28或CH2CH...

【专利技术属性】
技术研发人员：MR麦克利德斯，JH霍尔姆斯，DH施泰因曼，
申请(专利权)人：ABBVIE公司，
类型：
国别省市：