二聚体SMAC模拟物制造技术

本发明专利技术提供Smac肽的小分子模拟物，其为具有通过连接基团连接的两个结合域的二聚体或二聚体样化合物。这些化合物可用于促进细胞凋亡。本发明专利技术包括包含此类化合物的药物组合物，及使用它们来治疗包括癌症和自身免疫性疾病等病症的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及针对细胞凋亡的二聚体和二聚体样小分子促进剂。这些化合物模拟了被称为Smac的蛋白的作用，由此能够促进细胞凋亡的启动。因此这些化合物可用于治疗期望启动细胞凋亡的病症，如病态细胞或组织。本专利技术还部分涉及使用此类化合物的方法，以及含有这些化合物的药物组合物。
技术介绍
细胞凋亡在所有多细胞生物体的发育和体内平衡方面起着核心作用。细胞凋亡的异常抑制是癌症和自身免疫性疾病的标志，而细胞死亡的过度激活会涉及神经退行性疾病，如阿尔茨海默病。促凋亡的化疗药物提供了一种克服抗药性的临床问题的新方法；参见例如Makin等,Cell Tissue Res.(2000年7月)301(1):143-152(“Apoptosis and cancer chemotherapy”)。细胞凋亡的机理在物种间保持不变，并伴随称作半胱天冬酶(caspase)的蛋白酶的一系列顺序激活而进行。一旦被激活，这些半胱天冬酶负责最终导致细胞死亡的大范围的细胞靶标的蛋白水解裂解。IAP (凋亡抑制蛋白)是一族通过抑制半胱天冬酶来调节细胞凋亡的蛋白。病毒和细胞IAP含有1～3个N端杆状病毒IAP重复(BIR)基序和一个C端RING指结构域。人IAP的实例包括X连锁IAP(XIAP)、cIAP2(也称作HIAP1或BIRC3)和cIAP1(也称作HIAP2或BIRC2)。称作Smac(“第二线粒体来源的半胱天冬酶激活剂”)的线粒体蛋白已经显示连接于并抑制许多种IAP，由此促进了半胱天冬酶的激活，并被认为是哺乳动物细胞凋亡的关键调节剂。参见Du等,Cell(2000)102:33-43；Verhagen等,Cell(2000)102:43-53；和Vucic等,Biochem.J.(2005)385(1):11-20。N端Smac来源肽和模拟物已经显示出可类似地抑制IAP，和促进半胱天冬酶激活。IAP是TNFR(肿瘤坏死因子受体)的组分，因此IAP抑制剂可以使TNFR由发出NfkB介导的促炎性信号转向发出抗炎性细胞凋亡信号。有缺陷的细胞凋亡调节会阻碍许多当前的治疗方案，导致肿瘤生长。这可能由于IAP的过度表达而发生，其抑制了会以其他方式启动细胞凋亡的半胱天冬酶。另一方面，由于起抑制IAP活性作用的Smac肽产生不足，可能发生失调。因此，Smac的缺乏可使IAP导致细胞凋亡在其应该发生时而不发生。Smac模拟物，如本专利技术的化合物，可以代替Smac的作用，并由此促进所期望的细胞凋亡。Debatin等在WO 03/086470中描述了作为用于针对癌症和自身免疫性疾病的治疗剂的Smac肽；据报道，它们通过使细胞对于TRAIL诱导的或抗癌药物诱导的细胞凋亡敏感化而发挥作用(TRAIL代表TNF相关的凋亡诱导配体)。还参见Li等,Science(2004年9月3日)305:1471-14744。Debatin提供了Smac在与TRAIL组合施用时在动物中诱导某些肿瘤(如胶质母细胞瘤模型)的根除的体内证据。据Debatin所述，源于信号通道的失调的恶性癌症表型通常不会进行若非如此则会进行的细胞凋亡，这导致迅速且异常的组织生长。Bockbrader等公开了Smac模拟化合物在与TRAIL或依托泊苷联用时或者在以较高水平表达TRAIL的细胞中使用时对于乳腺癌细胞株的功效。Oncogene(2005)24:7381-7388。类似地，据Debatin所述，细胞凋亡调节的缺陷在包括播散性红斑狼疮和类风湿性关节炎在内的自身免疫性疾病的发病机理中起着关键作用。因此，模拟Smac的作用的化合物可以治疗此类病症的一些影响。二聚体化合物已在美国专利第7,309,792号和美国专利申请US 2008/0119532、US 2008/0051389和US 2009/0104151中披露。该些化合物具有通过广泛记载的连接基团连接的两个结合域。二聚体Smac抑制剂也已在美国专利第7,547,724号、第7,579,320号、第7,589,118号和美国专利申请US 2007/0093429、US 2007/0219140和US 2009/0192140中披露。另一美国专利申请US 2006/0025347描述了具有与促进细胞凋亡相关的活性的小分子化合物。然而，尽管后一篇参考文献提到可以使用二聚体化合物，但是其所披露的化合物都不具有二聚体结构。几个近期的专利申请，例如US 2006/0025347、US 2005/0197403、WO2006/069063、US 2006/0014700、WO 2005/094818和WO 2005/097791，在此通过援引将其各自整体并入本说明书中，它们公开了单体IAP抑制剂，但并未描述二聚体结构。
技术实现思路
本专利技术提供拥有两个结构相似的结合域的式(I)所示的二聚体和二聚体样化合物。这些结合域通过连接基团连接，虽然这两个域相似，但不必相同。在某些实施方式中，各结合域相同，因而分子相对于其连接基团对称。在另一些实施方式中，两个结合域是不同的。在一个方面中，本专利技术提供式(I)所示的化合物：或其药用可接受的盐或者其水合物形式；并且包括其任何立体异构形式；其中，Y和Y’各自独立地表示可选地具有取代基的C1-C8烷基、C5-C12芳基、C5-C20芳烷基或其中一种的杂形式；或者为=O、OR、SR、S(O)R、SO2R、SO2NR2、NR2、OC(O)R、NRC(O)R、NRCOOR、NRC(O)NR2、NRSO2R、CN、C(O)NR2、C(O)R、COOR、NO2或卤素，其中，各R独立地为H、C1-C8烷基、C5-C12芳基或C5-C20芳烷基或其中一种的杂形式，它们各自可以可选地具有取代基；或者为适合于烷基的任何其他取代基；并且，位于同一或相邻原子上的两个Y或Y’基团可以环化而形成可选地具有取代基的3-7元环，所述环可以是饱和的、不饱和的或芳香族的，并且所述环可以包含选自O、S和N的一个或多个杂原子作为环组成部分；R1a、R1b和R1a’和R1b’各自独立地为H或C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C5-C12芳基、C5-C20芳烷基，或其中一种的杂形式，它们各自可以可选地具有取代基；或者R1a和R1b，或R1a’和R1b’，可以与它们所连接的碳原子结合在一起，而形成可选地具有取代基的3-7元环，所述环可选地含有选自N、O和S的杂原子作为环组成部分；R2和R2’各自独立地为H或可选地具有取代基本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2009.10.28 US 61/255,7881.一种式(I)所示的化合物，或其药用可接受的盐或者其水合物形式并且包括其
任何立体异构形式：
其中，Y和Y’各自独立地表示可选地具有取代基的C1-C8烷基、C5-C12芳基、
C5-C20芳烷基或其中一种的杂形式；或者为=O、OR、SR、S(O)R、SO2R、
SO2NR2、NR2、OC(O)R、NRC(O)R、NRCOOR、NRC(O)NR2、NRSO2R、CN、
C(O)NR2、C(O)R、COOR、NO2或卤素，其中，各R独立地为H、C1-C8烷基、
C5-C12芳基或C5-C20芳烷基或其中一种的杂形式，它们各自可以可选地具有取代
基；或者为适合于烷基的任何其他取代基；
并且，位于同一或相邻原子上的两个Y或Y’基团可以环化而形成可选地具有取
代基的3-7元环，所述环可以是饱和的、不饱和的或芳香族的，并且所述环可以包含
选自O、S和N的一个杂原子作为环组成部分；
R1a、R1b和R1a’和R1b’各自独立地为H或C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C2-C8烯
基、C2-C8炔基、C5-C12芳基、C5-C20芳烷基，或其中一种的杂形式，它们各自可
以可选地具有取代基；或者
R1a和R1b，或R1a’和R1b’，可以与它们所连接的碳原子结合在一起，而形成可选
地具有取代基的3-7元环，所述环可选地含有选自N、O和S的一个杂原子作为环组
成部分；
R2和R2’各自独立地为H或可选地具有取代基的C1-C8烷基；
J和J’各自独立地为C(O)-、CH2-或CHR”-，其中R”为C1-C4烷基；
K和K’各自独立地选自由-NR’-(CRX2)p-NR’-、-NR’-(CRX2)p-O-、
-O-(CRX2)p-NR’-、-O-(CRX2)p-O-、-NR’-(CRX2)p-S-、-S-(CRX2)p-NR’、
-O-(CRX2)p-S-、-S-(CRX2)p-O-和-S-(CRX2)p-S-组成的组，
其中各R’独立地为H或C1-4烷基，
各RX独立地为H，或可选地具有取代基的C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔
基、C1-C8杂烷基、C2-C8杂烯基、C2-C8杂炔基、C5-C12芳基、C5-C12杂芳基、
C5-C20芳烷基、C5-C20杂芳烷基、C3-C8环烷基或C3-C8杂环基；或者
两个RX取代基结合在一起而形成可选地具有取代基的饱和、不饱和或芳香族碳
环或杂环型环；并且
各p独立地为2～4；
n和n’各自独立地为0～3；
m和m’各自独立地为0～4；
Z和Z’各自独立地表示可选地具有取代基的C1-C6氨基烷基；并且
L表示C1-C14亚烷基、C1-C14亚烯基、C1-C14亚炔基、C3-C8亚环烷基、C5-C21
环烷基亚烷基、C5-C12亚芳基、C5-C21亚芳烷基、C5-C21亚芳烯基、C5-C21亚芳
炔基、C1-C14杂亚烷基、C1-C14杂亚烯基、C1-C14杂亚炔基、C3-C8杂环基、C5-C21
杂环基亚烷基、C5-C12杂亚芳基、C5-C21杂亚芳烷基、C5-C21杂亚芳烯基或C5-C21
杂亚芳炔基连接基团，它们各自可以可选地具有取代基。
2.如权利要求1所述的化合物，或其药用可接受的盐或者其水合物形式并且包
括其任何立体异构形式，所述化合物具有式(II)所示的结构：
其中，Y和Y’各自独立地表示可选地具有取代基的C1-C8烷基、C5-C12芳基、
C5-C20芳烷基或其中一种的杂形式；或者为=O、OR、SR、S(O)R、SO2R、
SO2NR2、NR2、OC(O)R、NRC(O)R、NRCOOR、NRC(O)NR2、NRSO2R、CN、
C(O)NR2、C(O)R、COOR、NO2或卤素，其中各R独立地为H、C1-C8烷基、C5-C12
芳基或C5-C20芳烷基或其中一种的杂形式，它们各自可以可选地具有取代基；或者
为适合于烷基的任何其他取代基；
并且，位于同一或相邻原子上的两个Y或Y’基团可以环化而形成可选地具有取

\t代基的3-7元环，所述环可以是饱和的、不饱和的或芳香族的，并且所述环可以包含
选自O、S和N的一个杂原子作为环组成部分；
R1a和R1a’各自独立地为H，或C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C2-C8烯基、C2-C8
炔基、C5-C12芳基、C5-C20芳烷基或其中一种的杂形式，它们各自可以可选地具有
取代基；
R2和R2’各自独立地为H或可选地具有取代基的C1-C8烷基；
J和J’各自独立地为–C(O)-、–CH2-或–CHR”-，其中R”为C1-C4烷基；
K和K’各自独立地选自由-NR’-(CRX2)p-NR’-、-NR’-(CRX2)p-O-、
–O-(CRX2)p-NR’-、–O-(CRX2)p-O-、-NR’-(CRX2)p-S-、–S-(CRX2)p-NR’、
–O-(CRX2)p-S-、–S-(CRX2)p-O-和–S-(CRX2)p-S-组成的组，
其中各R’独立地为H或C1-4烷基，
各RX独立地为H，或可选地具有取代基的C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔
基、C1-C8杂烷基、C2-C8杂烯基、C2-C8杂炔基、C5-C12芳基、C5-C12杂芳基、
C5-C20芳烷基、C5-C20杂芳烷基、C3-C8环烷基或C3-C8杂环基；或者
两个RX取代基结合在一起而形成可选地具有取代基的饱和、不饱和或芳香族碳
环或杂环型环；并且
各p独立地为2～4；
m和m’各自独立地为0～4；
Z和Z’各自独立地表示可选地具有取代基的C1-C6氨基烷基；并且
L表示C1-C14亚烷基、C1-C14亚烯基、C1-C14亚炔基、C3-C8亚环烷基、C5-C21
环烷基亚烷基、C5-C12亚芳基、C5-C21亚芳烷基、C5-C21亚芳烯基、C5-C21亚芳
炔基、C1-C14杂亚烷基、C1-C14杂亚烯基、C1-C14杂亚炔基、C3-C8杂环基、C5-C21
杂环基亚烷基、C5-C12杂亚芳基、C5-C21杂亚芳烷基、C5-C21杂亚芳烯基或C5-C21
杂亚芳炔基连接基团，它们各自可以可选地具有取代基。
3.如权利要求1所述的化合物，其中，(a)m和m’各自为0或1；(b)R1b和R1b’
各自为H；(c)R2和R2’各自为H；(d)Z和Z’各自为由式-CH(R3)NR42表示的1-氨基
烷基；R3和R4各自独立地为H或可选地具有取代基的C1-C4烷基；(e)J和J’各自为
-C(O)-；和/或(f)J和J’各自为-CH2-。
4.如权利要求1所述的化合物，或其药用可接受的盐或者其水合物形式并且包

\t括其任何立体异构形式，所述化合物具有式(III)所示的结构：
其中，各Y表示可选地具有取代基的C1-C8烷基、C5-C12芳基、C5-C20芳烷
基或其中一种的杂形式；或者为=O、OR、SR、S(O)R、SO2R、SO2NR2、NR2、
OC(O)R、NRC(O)R、NRCOOR、NRC(O)NR2、NRSO2R、CN、C(O)NR2、C(O)R、
COOR、NO2或卤素，其中各R独立地为H、C1-C8烷基、C5-C12芳基或C5-C20芳
烷基或其中一种的杂形式，它们各自可以可选地具有取代基；或者为适合于烷基的
任何其他取代基；
并且，位于同一或相邻原子上的两个Y基团可以环化而形成可选地具有取代基
的3-7元环，所述环可以是饱和的、不饱和的或芳香族的，并且所述环可以包含选自
O、S和N的一个杂原子作为环组成部分；
R1a为H，或C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C5-C12芳
基、C5-C20芳烷基或其中一种的杂形式，它们各自可以可选地具有取代基；
R2为H或可选地具有取代基的C1-C8烷基；
J为-C(O)-、-CH2-或-CHR”-，其中R”为C1-C4烷基；
K  选自由-NR’-(CRX2)p-NR’-、-NR’-(CRX2)p-O-、–O-(CRX2)p-NR’-、
-O-(CRX2)p-O-、-NR’-(CRX2)p-S-、-S-(CRX2)p-NR’、O-(CRX2)p-S-、-S-(CRX2)p-O-和
–S-(CRX2)p-S-组成的组，
其中各R’独立地为H或C1-4烷基；
各RX独立地为H，或可选地具有取代基的C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔
基、C1-C8杂烷基、C2-C8杂烯基、C2-C8杂炔基、C5-C12芳基、C5-C12杂芳基、
C5-C20芳烷基、C5-C20杂芳烷基、C3-C8环烷基或C3-C8杂环基；或者
两个RX取代基结合在一起而形成可选地具有取代基的饱和、不饱和或芳香族碳
环或杂环型环；并且
各p独立地为2～4；
m为0～4；
Z表示可选地具有取代基的C1-C6氨基烷基；并且
L表示C1-C14亚烷基、C1-C14亚烯基、C1-C14亚炔基、C3-C8亚环烷基、C5-C21
环烷基亚烷基、C5-C12亚芳基、C5-C21亚芳烷基、C5-C21亚芳烯基、C5-C21亚芳
炔基、C1-C14杂亚烷基、C1-C14杂亚烯基、C1-C14杂亚炔基、C3-C8杂环基、C5-C21
杂环基亚烷基、C5-C12杂亚芳基、C5-C21杂亚芳烷基、C5-C21杂亚芳烯基或C5-C21
杂亚芳炔基连接基团，它们各自可以可选地具有取代基。
5.如权利要求4所述的化合物，其中，Z为由式–CH(R3)NR42表示的1-氨基烷基，
R3和R4各自独立地为H或可选地具有取代基的C1-C4烷基，和/或J为–C(O)-或–CH2-，
和/或m为0或1。
6.如权利要求1所述的化合物，或其药用可接受的盐或者其水合物形式并且包
括其任何立体异构形式，所述化合物具有式(IV)所示的结构：
其中，各Y表示可选地具有取代基的C1-C8烷基、C5-C12芳基、C5-C20芳烷
基或其中一种的杂形式；或者为=O、OR、SR、S(O)R、SO2R、SO2NR2、NR2、
OC(O)R、NRC(O)R、NRCOOR、NRC(O)NR2、NRSO2R、CN、C(O)NR2、C(O)R、
COOR、NO2或卤素，其中各R独立地为H、C1-C8烷基、C5-C12芳基或C5-...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙海洲，徐小明，周明，苏珊·哈兰，古纳·詹姆斯·汉森，
申请(专利权)人：焦阳特制药股份有限公司，
类型：
国别省市：