用于治疗癌症和免疫和自身免疫疾病的细胞程序死亡诱导药剂制造技术

用于治疗癌症和免疫和自身免疫疾病的细胞程序死亡诱导药剂。公开了抑制抗凋亡的Bcl‑2蛋白的活性的化合物、含有该化合物的组合物和治疗疾病的方法，在该疾病期间，抗凋亡Bcl‑2蛋白被表达。

【技术实现步骤摘要】
本申请是国际申请号为PCT/US2010/021243、国际申请日为2010-01-15、专利技术名称为“用于治疗癌症和免疫和自身免疫疾病的细胞程序死亡诱导药剂”的专利技术专利申请的分案申请，原申请进入中国国家阶段获得的国家申请号为2010800047718。本申请要求美国临时专利申请系列61/145627(2009年1月19日申请)的权益，将其全部结合到本文中作为参考。
本专利技术涉及抑制Bcl-2抗凋亡蛋白的活性的化合物、含有该化合物的组合物和治疗疾病的方法，在该疾病期间，抗凋亡Bcl-2蛋白被表达。
技术介绍
抗凋亡Bcl-2蛋白与许多疾病有关。因此，在治疗领域还需要可抑制抗凋亡Bcl-2蛋白的活性的化合物。在各种癌症和免疫系统的障碍中，Bcl-2蛋白的超表达与对化疗的耐受性、临床结果、疾病发展、总体预测或其组合有关。Bcl-2蛋白与膀胱癌、脑癌症、乳腺癌、骨髓癌、宫颈癌、慢性淋巴细胞性白血病、结肠直肠癌、食道癌、肝细胞癌、原始淋巴细胞性(lymphoblastic)白血病、滤泡性淋巴瘤，T细胞或B细胞源的淋巴恶性肿瘤、黑素瘤、粒细胞性白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、小细胞肺癌、脾癌等等的相关性描述在自身一起拥有的PCT US 2004/36770(公开为WO 2005/049593)和PCT US 2004/37911(公开为WO 2005/024636)中。Bcl-2蛋白与免疫和自身免疫疾病的相关性描述在下列中：Current Allergy and Asthma Reports 2003,3,378-384；British Journal of Haematology 2000,110(3),584-90；Blood 2000,95(4),1283-92；和New England Journal of Medicine 2004,351(14),1409-1418。Bcl-2蛋白与关节炎的相关性公开在自身一起拥有的美国临时专利申请系列60/988,479中。Bcl-2蛋白与骨髓移植排斥的相关性公开在自身一起拥有的美国专利申请系列11/941,196中。
技术实现思路
本专利技术的一个实施方案涉及化合物或其治疗可接受的盐、前体药物、代谢物或前体药物的盐，其用作抗凋亡Bcl-2蛋白的抑制剂，具有式I的化合物其中A1是N或C(A2)；A2、B1、D1、E1和Y1独立地选自H,OH,F,Cl,Br,I,CN,CF3,C(O)OH,C(O)NH2,C(O)OR1A；NO2,OCF3,CF2CF3,OCF2CF3,NH2,C(O)NH2,NR1C(O)R1,NR1S(O)2R1,NR1C(O)OR1,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR1,NHC(O)N(R1)2,C(O)NHOH,C(O)NHOR1,C(O)NHSO2R1,SO2NH2,C(O)H,C(N)NH2,C(N)NHR1,C(N)N(R1)2,CNOH,CNOCH3,N3或NHS(O)R1；或E1和Y1与它们相连接的原子一起是苯，萘，杂芳烃(heteroarene)，环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；和A2、B1和D1独立地选自H,OH,F,Cl,Br,I,CN,CF3,C(O)OH,C(O)NH2,C(O)OR1A,NO2,OCF3,CF2CF3,OCF2CF3,NH2,C(O)NH2,NR1C(O)R1,NR1S(O)2R1,NR1C(O)OR1,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR1,NHC(O)N(R1)2,C(O)NHOH,C(O)NHOR1,C(O)NHSO2R1,SO2NH2,C(O)H,C(N)NH2,C(N)NHR1,C(N)N(R1)2,CNOH,CNOCH3,N3或NHS(O)R1；或Y1和B1与它们相连接的原子一起是苯，萘，杂芳烃(heteroarene)，环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；和A2、D1和E1独立地选自H,OH,F,Cl,Br,I,CN,CF3,C(O)OH,C(O)NH2,C(O)OR1A,NO2,OCF3,CF2CF3,OCF2CF3,NH2,C(O)NH2,NR1C(O)R1,NR1S(O)2R1,NR1C(O)OR1,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR1,NHC(O)N(R1)2,C(O)NHOH,C(O)NHOR1,C(O)NHSO2R1,SO2NH2,C(O)H,C(N)NH2,C(N)NHR1,C(N)N(R1)2,CNOH,CNOCH3,N3或NHS(O)R1；或A2和B1与它们相连接的原子一起是苯，萘，杂芳烃(heteroarene)，环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；和D1、E1和Y1独立地选自H,OH,F,Cl,Br,I,CN,CF3,C(O)OH,C(O)NH2,C(O)OR1A,NO2,OCF3,CF2CF3,OCF2CF3,NH2,C(O)NH2,NR1C(O)R1,NR1S(O)2R1,NR1C(O)OR1,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR1,NHC(O)N(R1)2,C(O)NHOH,C(O)NHOR1,C(O)NHSO2R1,SO2NH2,C(O)H,C(N)NH2,C(N)NHR1,C(N)N(R1)2,CNOH,CNOCH3,N3,或NHS(O)R1；或A2和D1与它们相连接的原子一起是苯，萘，杂芳烃(heteroarene)，环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；和B1、E1和Y1独立地选自H,OH,F,Cl,Br,I,CN,CF3,C(O)OH,C(O)NH2,C(O)OR1A,NO2,OCF3,CF2CF3,OCF2CF3,NH2,C(O)NH2,NR1C(O)R1,NR1S(O)2R1,NR1C(O)OR1,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR1,NHC(O)N(R1)2,C(O)NHOH,C(O)NHOR1,C(O)NHSO2R1,SO2NH2,C(O)H,C(N)NH2,C(N)NHR1,C(N)N(R1)2,CNOH,CNOCH3,N3,或NHS(O)R1；R1是R2、R3、R4或R5；R1A是环烷基，环烯基或环炔基；R2是苯基，其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R2A稠合；R2A是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；R3是杂芳基，其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R3A稠合；R3A是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；R4是环烷基，环烯基，杂环烷基或杂环烯基，其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R4A稠合；R4A是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；R5是烷基，烯基或炔基，其每个是未取代的或被一或两个或三个独立地选自下列的取代基取代：R6,NC(R6A)(R6B),R7,OR7,SR7,S(O)R7,SO2R7,NHR7,N(R7)2,C(O)R7,C(O)NH2,C(O)NHR7,C(O)N(R7)2,NHC(O)R7,NR7C(O)R7,NHSO2R7,NHC(O)OR7,SO2NH2,SO2NHR7,SO2N(R7)2,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR7,NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NH2,NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NHR1本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化合物或其治疗可接受的盐，其中该化合物选自：4‑(4‑{[2‑(4‑氯苯基)‑4,4‑二甲基环己‑1‑烯‑1‑基]甲基}哌嗪‑1‑基)‑2‑(1H‑吲哚‑5‑基氧基)‑N‑[(3‑硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；4‑(4‑{[2‑(4‑氯苯基)‑4,4‑二甲基环己‑1‑烯‑1‑基]甲基}哌嗪‑1‑基)‑2‑(1H‑吲哚‑5‑基氧基)‑N‑(苯磺酰)苯甲酰胺；4‑(4‑{[2‑(4‑氯苯基)‑4,4‑二甲基环己‑1‑烯‑1‑基]甲基}哌嗪‑1‑基)‑N‑[(3‑氰基苯基)磺酰基]‑2‑(1H‑吲哚‑5‑基氧基)苯甲酰胺；4‑(4‑{[2‑(4‑氯苯基)‑4,4‑二甲基环己‑1‑烯‑1‑基]甲基}哌嗪‑1‑基)‑2‑(1H‑吲哚‑5‑基氧基)‑N‑{[3‑(三氟甲基)苯基]磺酰基}苯甲酰胺；4‑(4‑{[2‑(4‑氯苯基)‑4,4‑二甲基环己‑1‑烯‑1‑基]甲基}哌嗪‑1‑基)‑N‑[(3‑氯苯基)磺酰基]‑2‑(1H‑吲哚‑5‑基氧基)苯甲酰胺；4‑(4‑{[2‑(4‑氯苯基)‑4,4‑二甲基环己‑1‑烯‑1‑基]甲基}哌嗪‑1‑基)‑N‑[(3‑氟苯基)磺酰基]‑2‑(1H‑吲哚‑5‑基氧基)苯甲酰胺；和4‑(4‑{[2‑(4‑氯苯基)‑4,4‑二甲基环己‑1‑烯‑1‑基]甲基}哌嗪‑1‑基)‑2‑(1H‑吲哚‑5‑基氧基)‑N‑(2‑萘基磺酰基)苯甲酰胺。...

【技术特征摘要】
2009.01.19 US 61/1456271.一种化合物或...

【专利技术属性】
技术研发人员：L赫克萨默，丁宏，SW艾尔摩尔，AR孔泽，宋晓宏，AJ索尔斯，GM萨利文，陶志福，MD温德特，
申请(专利权)人：ABBVIE公司，
类型：发明
国别省市：美国;US