取代吲哚类衍生物及其制备方法与应用技术

本发明专利技术公开了一种取代吲哚类化合物及其制备方法和应用，所述取代吲哚类化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药，具有通式Ⅰ所示的结构。本发明专利技术还提供取代吲哚类化合物的制备方法以及含有一个或多个此类化合物的组合物在制备治疗和预防人丙型肝炎药物中的应用。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药领域技术，具体涉及一类取代吲哚类衍生物，本专利技术还涉及这类衍生物的制备方法及其在制备抗丙型肝炎药物中的用途。
技术介绍
丙型肝炎病毒(Hepatitis C virus，HCV)RNA聚合酶(Non-Structure 5B，NS5B)在HCV生命周期具有不可替代的重要作用，新型高效、低毒、抗耐药并具有良好的药代动力学性质的NS5B抑制剂是抗HCV药物研发的重要方向。HCV NS5B Thumb SiteⅠ抑制剂中已经有多个化合物正处于临床研究阶段，但该类抑制剂较差的药代动力学性质限制了其临床应用。因此，具有新结构、新机制的抗丙型肝炎药物的研发具有重要意义。杂环化合物具有广泛的抗病毒活性，它们一般是作为构成药效团的基本结构母核，以适合药物特殊作用靶点的空间要求，或者是作为活性取代基或环系的组成部分而产生相应的生物活性。药物之所以依赖于杂环是因为杂环较脂肪或芳香化合物在体内更不易代谢分解，且具有更好的生物相容性。吲哚是一类重要的芳杂环，其衍生物具有广泛的生物活性以及临床应用。本专利技术基于吲哚类似物良好的抗HCV活性，设计合成了一系列取代吲哚类衍生物，现有技术中未见此类化合物及其应用。
技术实现思路
针对现有技术的不足，提供一种取代吲哚类衍生物及其制备方法，本专利技术还提供取代吲哚类衍生物的抗丙型肝炎病毒活性筛选结果及其在制备抗丙型肝炎药物中的应用。本专利技术的技术方案如下：1.取代吲哚类衍生物一种取代吲哚类衍生物，或其药学上可接受的盐、酯或前药，具有通式Ⅰ所示的结构：其中，R1、R2各自独立的选自取代苯环、取代萘环、各种取代的六元杂环、各种取代的五元杂环、各种取代的六元并五元杂环、各种取代的六元并六元杂环、各种取代的五元并五元杂环、各种取代的苯并五元杂环或各种取代的苯并六元杂环、各种脂肪环，各种饱和脂肪链或各种不饱和脂肪链；R3为各种羧酸、羧酸脂或酰胺。根据本专利技术优选的，通式Ⅰ中，R1、R2各自独立的选自苯基、对甲基苯基、对甲氧基苯基、2-呋喃基、3-噻吩基、间甲基苯基、间氟苯基或对三氟甲基苯基；R3为羧基或甲酯基。根据本专利技术，进一步优选的，取代吲哚类化合物为如下具体化合物之一：本专利技术中所述的“药学上可接受的盐”是指在可靠的医药评价范围内，化合物的盐类适于与人或较低等动物的组织相接触而无不适当的毒性、刺激及过敏反应等，具有相当合理的收益与风险比例，通常是水或油可溶的或可分散的，并可有效地用于其预期的用途。包括药学上可接受的酸加成盐和药学上可接受的碱加成盐，在这里是可做预期的用途并与式Ⅰ化合物的化学性质相容的。适宜的盐的列表参见S.M.Birge等，J.Pharm.Sci.,1977,66,1-19页。本专利技术中所述的“前药”是指药学上可接受的衍生物，以便这些衍生物所得的生物转换产物是如式Ⅰ化合物所定义的活性药物。2、取代吲哚类衍生物的制备方法本专利技术取代吲哚衍生物的制备方法，步骤为如下路线之一：路线一：以吲哚-6-甲酸甲酯1为初始原料，首先在N,N-二甲基甲酰胺溶液中与氯乙酰吗啉发生亲和取代反应生成中间体化合物2；然后中间体化合物2在二氯甲烷溶液中与N-溴代丁二酰亚胺反应生成中间体化合物3；然后中间体化合物3在二氧六环溶液中与各种取代硼酸反应生成目标产物a，随后不同的目标产物a在甲醇溶液中与氢氧化钠溶液反应得到目标产物b；合成路线一如下：其中，R1、R2同上述通式Ⅰ所示；试剂及条件：(i)氯乙酰吗啉，氢化钠，N,N-二甲基甲酰胺，室温；(ii)二氯甲烷，N-溴代丁二酰亚胺；(iii)取代硼酸，四(三苯基膦)钯，磷酸钾，二氧六环，90℃；(iv)甲醇，氢氧化钠水溶液，回流。所述的取代硼酸为苯硼酸、对甲氧基苯硼酸、间氟苯硼酸、3-呋喃硼酸、对甲基苯硼酸、间甲基苯硼酸、2,4-二甲基苯硼酸、2-噻吩硼酸、2,3-二甲基苯硼酸或2-氟-3-甲氧基苯硼酸。路线二：以中间体化合物3为原料，在二氧六环溶液中与苯硼酸反应生成中间体化合物4，随后与不同的取代硼酸反应生成目标产物a；然后化合物a在甲醇溶液中与氢氧化钠水溶液反应生成目标产物b；合成路线二如下：其中，R1同上述通式Ⅰ所示；试剂及条件：(i)苯硼酸，四(三苯基膦)钯，磷酸钾，二氧六环，90℃；(ii)取代硼酸，四(三苯基膦)钯，磷酸钾，二氧六环，90℃；(iii)甲醇，氢氧化钠水溶液，回流。所述的取代硼酸为苯硼酸、对甲氧基苯硼酸或3-呋喃硼酸。本专利技术所述的室温为25℃。本专利技术更为详细的，取代吲哚类衍生物的制备方法，步骤为如下路线之一：路线一：(1)称取5.26g原料6-吲哚甲酸甲酯置于100mL烧瓶中，加入20mL N,N-二甲基甲酰胺溶解，加入791.9mg氢化钠，后室温搅拌30分钟，然后加入3.90mL氯乙酰吗啉，室温搅拌反应12小时，薄层检测反应完全后旋干溶剂，加20mL水和20mL二氯甲烷，分离有机相，20mL水洗两次，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂得白色固体，真空干燥，得到中间体化合物2；(2)称取4.53g中间体化合物2置于250mL烧瓶中，加入50mL二氯甲烷溶解，后分批加入5.61g N-溴代丁二酰亚胺，室温搅拌反应12小时，薄层检测反应完全后加30mL水淬灭反应，有机相30mL水洗两次，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂后Flash柱层析得白色固体，真空干燥，得到中间体3；(3)称取92.0mg中间体化合物3置于25mL微波反应器中，加入10mL重蒸二氧六环溶解，加入420μmol不同取代的苯硼酸、11.6mg四(三苯基膦)钯和89.2mg磷酸三钾；于微波反应器中150℃反应30分钟，薄层检测反应完全后将反应液用硅藻土过滤，旋干溶剂，固体用10mL二氯甲烷溶解，10mL水洗两次，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂，Flash柱层析，层析产物乙醇重结晶，得到目标产物a01；(4)称取200.00μmol化合物a01于25mL烧瓶中，加入15mL甲醇溶解，升温回流，向反应液中缓慢滴加1M氢氧化钠溶液，并实时监测溶液pH值待稳定在10以上时，停止滴加氢氧化钠溶液，并用薄层板检测反应完全，用1M盐酸调节pH值为1，后旋干溶剂，加入10mL乙酸乙酯溶解，10mL水洗两次，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂，乙醇重结晶得目标产物b01。路线二：(1)称取92.0mg中间体3于50mL微波反应器中，加入10mL重蒸二氧六溶解，加入24.4mg苯硼酸、11.6mg四(三苯基膦)钯和46.7mg磷酸三钾；于微波反应器中150℃反应30分钟，得中间体4；(2)向上一步反应的反应液中加入220.00μmol对甲氧基苯硼酸、11.6mg四(三苯基膦)钯和46.7mg磷酸三钾；于微波反应器中150℃反应30分钟，TLC检测反应完全，反应液用硅藻土过滤，旋干溶剂，固体用20mL乙酸乙酯溶解后20mL水洗两次，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂，Flash柱层析，层析产物乙醇重结晶，得到目标产物a02；(3)称取200.00μmol化合物a02于25mL烧瓶中，加入15mL甲醇溶解，升温回流，向反应液中缓慢滴加1M氢氧化钠溶液，并实时监测溶液pH值直至其pH值稳定在10以上时，停止滴加氢氧化钠溶液，并用薄层板检测反应完全，用1M盐酸调节pH值为1，后旋干溶剂，10mL乙酸乙酯溶解，10mL水洗两次，无水硫酸钠本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种取代吲哚类衍生物，或其药学上可接受的盐、酯或前药，其特征在于，具有通式Ⅰ所示的结构：其中，R1、R2各自独立的选自取代苯环、取代萘环、各种取代的六元杂环、各种取代的五元杂环、各种取代的六元并五元杂环、各种取代的六元并六元杂环、各种取代的五元并五元杂环、各种取代的苯并五元杂环或各种取代的苯并六元杂环、各种脂肪环，各种饱和脂肪链或各种不饱和脂肪链；R3为各种羧酸、羧酸脂或酰胺。

【技术特征摘要】
1.一种取代吲哚类衍生物，或其药学上可接受的盐、酯或前药，其特征在于，具有通式Ⅰ所示的结构：其中，R1、R2各自独立的选自取代苯环、取代萘环、各种取代的六元杂环、各种取代的五元杂环、各种取代的六元并五元杂环、各种取代的六元并六元杂环、各种取代的五元并五元杂环、各种取代的苯并五元杂环或各种取代的苯并六元杂环、各种脂肪环，各种饱和脂肪链或各种不饱和脂肪链；R3为各种羧酸、羧酸脂或酰胺。2.如权利要求1所述的取代吲哚类衍生物，其特征在于，通式Ⅰ中，R1、R2各自独立的选自苯基、对甲基苯基、对甲氧基苯基、2-呋喃基、3-噻吩基、间甲基苯基、间氟苯基或对三氟甲基苯基；R3为羧基或甲酯基。3.如权利要求1或2所述的取代吲哚类衍生物，其特征在于，为如下具体化合物之一：4.如权利要求1或2所述的取代吲哚类衍生物的制备方法，步骤为如下路线之一：路线一：以吲哚-6-甲酸甲酯1为初始原料，首先在N,N-二甲基甲酰胺溶液中与氯乙酰吗啉发生亲和取代反应生成中间体化合物2；然后中间体化合物2在二氯甲烷溶液中与N-溴代丁二酰亚胺反应生成中间体化合物3；然后中间体化合物3在二氧六环溶液中与各种取代硼酸反应生成目标产物a，随后不同的目标产物a在甲醇溶液中与氢氧化钠溶液反应得到目标产物b；合成路线一如下：其中，R1、R2同上述通式Ⅰ所示；试剂及条件：(i)氯乙酰吗啉，氢化钠，N,N-二甲基甲酰胺，室温；(ii)二氯甲烷，N-溴代丁二酰亚胺；(iii)取代硼酸，四(三苯基膦)钯，磷酸钾，二氧六环，90℃；(iv)甲醇，氢氧化钠水溶液，回流；所述的取代硼酸为苯硼酸、对甲氧基苯硼酸、间氟苯硼酸、3-呋喃硼酸、对甲基苯硼酸、间甲基苯硼酸、2,4-二甲基苯硼酸、2-噻吩硼酸、2,3-二甲基苯硼酸或2-氟-3-甲氧基苯硼酸；路线二：以中间体化合物3为原料，在二氧六环溶液中与苯硼酸反应生成中间体化合物4，随后与不同的取代硼酸反应生成目标产物a；然后化合物a在甲醇溶液中与氢氧化钠水溶液反应生成目标产物b；合成路线二如下：其中，R1同上述通式Ⅰ所示；试剂及条件：(i)苯硼酸，四(三苯基膦)钯，磷酸钾，二氧六环，90℃；(ii)取代硼酸，四(三苯基膦)钯，磷酸钾，二氧六环，90℃；(iii)甲醇，氢氧化钠水溶液，回流；所述的取代硼酸为苯硼酸、对甲氧基苯硼酸或3-呋喃硼酸。5.如权利要求4所述的取代吲哚类衍生的制备方法，步骤为如下路线之一：路线一：(1)称取5.26g原料6-吲哚甲酸甲酯置于100mL烧瓶中，加入20mL N,N-二甲基甲酰胺溶解，加入791.9mg氢化钠，后室温搅拌30分钟，然后加入3.90mL氯乙酰吗啉，室温搅拌反应12小时，薄层检测反应完全后旋干溶剂，加20...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘新泳，赵法宝，展鹏，刘娜，贾海永，
申请(专利权)人：山东大学，
类型：发明
国别省市：山东;37