3,3′-双取代氧化吲哚与3-烯键氧化吲哚拼接衍生物及其制备方法及应用技术

本发明专利技术公开了一种3,3′-双取代氧化吲哚与3-烯键氧化吲哚拼接衍生物及其制备方法及应用，本发明专利技术以相应的3-取代氧化吲哚与靛红衍生的Morita-Baylis-Hillman碳酸酯放置在有机溶剂中，在碱性催化剂直接催化经取代消除反应，合成了3,3′-双取代氧化吲哚与3-烯键氧化吲哚拼接衍生物，该类衍生物包含潜在的生物活性吡咯骨架和3,3'-双取代氧化吲哚骨架，可以为生物活性筛选提供化合物源，对药物的筛选和制药行业具有重要的应用价值，本发明专利技术针对这些衍生物对三种肿瘤细胞株如人前列腺（PC-3）,人肺癌细胞（A549）以及人白血病细胞（K562）所进行的肿瘤生长抑制活性筛选。这些衍生物发现具有一定的抑制肿瘤细胞生长活性，可预期作为抗肿瘤药物用途。

【技术实现步骤摘要】
3,3′-双取代氧化吲哚与3-烯键氧化吲哚拼接衍生物及其制备方法及应用
本专利技术涉及化学
，尤其是一种3,3′-双取代氧化吲哚与3-烯键氧化吲哚拼接衍生物及其制备方法及应用。
技术介绍
把两个具有生物活性的分子骨架杂合成一个分子骨架在有机化学和医药化学中是极其重要的研究领域。（1）多官能团氧化吲哚广泛存在天然产物和合成药物分子中，其中，尤其3-吡咯螺环氧化吲哚因为具有广泛的生物活性，吸引了许多化学工作者及医药化学团队的广泛关注，例如，SpirotryprostatinsA、B均是从肉汤发酵液里的曲霉素真菌里提取出来的，被发现是潜在的治疗癌症的药物；Strychnofoline对于黑素瘤以及Ehrlich肿瘤细胞具有抗有丝分裂的活性；长春碱是从天然植物中分离的生物碱，可用于治疗绒毛膜上皮癌、淋巴肉瘤、网状细胞肉瘤、急性白血病、乳腺癌、圣母细胞瘤、卵巢癌、睾丸癌、神经母细胞瘤和恶性黑色素瘤；（2）多取代二氢吡咯属于重要的含氮杂环，该环也广泛存在于生物活性的天然产物生物碱中，如药物分子氟康唑、乙酰胺吡咯烷酮和天然产物分子红古豆碱、一叶萩碱等都包含吡咯环，鉴于吡咯骨架和3,3'-双取代氧化吲哚骨架化合物具有潜在的生物活性，因此，把潜在的生物活性多官能团取代的二氢吡咯和潜在的生物活性3,3'-双取代氧化吲哚骨架拼接成3-多官能团取代的二氢吡咯螺环氧化吲哚可能会产生一系列结构和活性上有意义的新化合物分子，它们的合成可以为生物活性筛选提供化合物源。
技术实现思路
本专利技术的目的是：提供一种3,3′-双取代氧化吲哚与3-烯键氧化吲哚拼接衍生物及其制备方法及应用，它是一类重要的医药中间体和药物类似物，对药物筛选和制药行业具有重要的应用价值，且其合成方法非常经济简便。本专利技术是这样实现的：3,3′-双取代氧化吲哚与3-烯键氧化吲哚拼接衍生物，该化合物具有如通式（Ⅰ）所示的结构：式中，R1为烷基或不同取代的芳基；R2为烷基或卤素；R3为烷基；R4为烷基；R5为烷基或卤素；R6为氢或酯基。3,3′-双取代氧化吲哚与3-烯键氧化吲哚拼接衍生物的制备方法，由相应的3-取代氧化吲哚与靛红衍生的Morita-Baylis-Hillman碳酸酯在碱性催化剂条件下，在有机溶剂中进行取代消除反应，获得3,3′-双取代氧化吲哚与3-烯键氧化吲哚拼接衍生物。所述的碱性催化剂为四丁基溴化铵、十六烷基三甲基溴化胺或四丁基硫酸氢铵。所述的有机溶剂为乙腈、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、乙醚、四氢呋喃、苯、甲苯、二甲苯、三甲苯、二氧六环、乙二醇二甲醚、异丙醚、氯仿、二氯甲烷或硝基苯。相应的3-取代氧化吲哚与靛红衍生的Morita-Baylis-Hillman碳酸酯的反应温度为25-100oC，反应时间为1-48小时。所述的3,3′-双取代氧化吲哚与3-烯键氧化吲哚拼接衍生物在制备防治肿瘤疾病药物的应用。本专利技术的反应原理如下：其中，R1,R2,R3,R4,R5,R6如上所述。通过采用上述技术方案，以相应的3-取代氧化吲哚与靛红衍生的Morita-Baylis-Hillman碳酸酯放置在有机溶剂中，在碱性催化剂直接催化经取代消除反应，合成了3,3′-双取代氧化吲哚与3-烯键氧化吲哚拼接衍生物，该类衍生物包含潜在的生物活性吡咯骨架和3,3'-双取代氧化吲哚骨架，可以为生物活性筛选提供化合物源，对药物的筛选和制药行业具有重要的应用价值，本专利技术操作简单易行，原料合成便宜易得，可以在各种有机溶剂中进行，也具有较好的空气稳定性，适用性广，对于各种取代基都有很好的兼容性。附图1为本专利技术的实施例化合物3ah的X衍生晶体结构数据；附图2为本专利技术的实施例化合物3da的X衍生晶体结构数据。附图3-10为本专利技术的实施例化合物3aa～3ad的核磁共振谱图数据。具体实施方式本专利技术的实施例1：3,3′-双取代氧化吲哚与3-烯键氧化吲哚拼接衍生物的制备；化合物3aa:在圆底烧瓶中，依次加入92.7毫克(0.3mmol)N-Boc-3-苯基氧化吲哚1a，69.4毫克(0.2mmol)N-甲基氧化吲哚MBH碳酸甲酯2a，12.9毫克TBAB(20mol%)，溶解在5.0mL甲苯中，再加入24毫克NaOH(3.0eq)，室温下充分搅拌反应24小时，TLC检测反应完全，减压蒸馏除掉溶剂，残留油状物硅胶柱层析（300-400目）分离（石油醚：乙酸乙酯=3：1），得到淡黄色固体，产率61%，熔点：149.1-150.4oC，核磁共振和高分辨质谱测试结果如下：1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:1.63(s,9Hz),3.15(s,3H),3.60(s,3H),4.27(d,J=13.6Hz,1H),4.74(d,J=13.6Hz,1H),6.73(d,J=7.6Hz,1H),6.87(t,J=7.8Hz,1H),7.02(d,J=7.6Hz,1H),7.10(t,J=7.6Hz,1H),7.22-7.33(m,5H),7.43(d,J=7.8Hz,2H),7.48(d,J=7.6Hz,1H).7.90(d,J=8.4Hz,1H);13CNMR(CDCl3,100MHz)δ:25.9,28.1,35.4,52.3,56.8,84.1,108.0,115.3,120.0,122.2,122.6,124.0,126.0,127.2,127.8,128.6,128.7,130.2,139.4,139.9,142.9,149.3,167.1,168.1,175.8.HRMS(ESI-TOF)m/z:Calcd.forC32H30N2NaO6[M+Na]+:561.2002;Found:561.2008.附图中核磁共振和高分辨质谱图由现有技术软件生成，本领域技术人员可以通过图中曲线中的波峰值即可了解各化合物属性，对于图中个坐标数字可能因提交原因不是很清晰，但不影响本专利技术的完全公开。通过实施例制备的化合物3ab～3aa-1的制备方法同化合物3aa，投料比与化合物3aa相同，可得到化合物3ab～3aa-1，反应产率见表1，但需强调的是本专利技术的化合物不限于表1所表示的内容。本实施例制备化合物3ab：淡黄色固体,产率63%;熔点:156.0-156.9oC;核磁共振和高分辨质谱测试结果如下：1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:1.53(s,9H),3.06(s,3H),3.55(s,3H),4.22(d,J=13.6Hz,1H),4.64(d,J=13.6Hz,1H),6.56(d,J=8.0Hz,1H),6.90(d,J=2.0Hz,1H).7.01-7.05(m,1H),7.10-7.13(m.1H),7.17-7.25(m,4H),7.33-7.39(m,3H),7.83(d,J=8.0Hz,1H);13CNMR(CDCl3,100MHz)δ:26.0,28.1,35.6,52.5,56.7,84.2,108.9,115.2,121.3,123.1,124.0,125.9,127.1,127.6,127.9,128.6,128.7,128.9,129.9,139.2,139.9,141.0,141.3,149.2,166.6,167.7,175.6.HRMS(ESI-TOF)m/z:Calcd本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种3,3′‑双取代氧化吲哚与3‑烯键氧化吲哚拼接衍生物，其特征在于：该化合物具有如通式（Ⅰ）所示的结构：式中，R1为烷基或不同取代的芳基；R2为烷基或卤素；R3为烷基；R4为烷基；R5为烷基或卤素；R6为氢或酯基。

【技术特征摘要】
1.一种3,3′-双取代氧化吲哚与3-烯键氧化吲哚拼接衍生物，其特征在于：该化合物具有如通式(Ⅰ)所示的结构：式中，且R1限于Ph、4-甲基苯基、3,5-二甲基苯基或Bn；R2限于H、F或者CH3；R3限于CH3或者C2H5；R4限于CH3、Bn或者Boc；R5限于H、CH3、Cl或F；R6限于彼此独立地为H、Boc；2.一种如权利要求1所述的3,3′-双取代氧化吲哚与3-烯键氧化吲哚拼接衍生物的制备方法，其特征在于：由相应的3-取代氧化吲哚与靛红衍生的Morita-Baylis-Hillman碳酸酯在碱性催化剂条件下，在有机溶剂中进行取代消除反应，获得3,3′-双取代氧化吲哚与3-烯键氧化吲哚拼接衍生物。3.根据权利要求2所述的3,3′-双取代氧化吲哚与3-烯键氧化吲哚拼接衍...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘雄利，黄璇，景德红，周英，俸婷婷，余章彪，
申请(专利权)人：贵州大学，
类型：发明
国别省市：贵州;52