【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种衍生物及其制备方法，具体涉及取代三氮唑类化合物、包含所述化合物的组合物、制备方法及其在抗冠状病毒药物领域的应用，属于有机合成与医药应用。
技术介绍
1、sars-cov-2仍然是威胁人类生命和健康的重大公共卫生问题。考虑到不同的适应人群、药物相互作用等，仍需要科研工作者开发高效低毒、广谱抗耐药性且成本可控、方便使用的抗新冠药物。
2、sars-cov-2主蛋白酶(mpro)是一种由两个相互垂直的单体组成的同源二聚体半胱氨酸蛋白酶，其催化中心由cys145与his41组成。主蛋白酶在sars-cov-2复制周期中发挥重要作用，能够特异性识别和切割多聚蛋白(pp1a和pp1ab)nsp4～nsp16的11个裂解位点。mpro在冠状病毒种间高度保守，且与人类的蛋白酶同源性较低，因此针对该靶点的抑制剂具有选择性好、毒副作用小的优势，成为抗冠状病毒药物研发的重要靶点。
3、目前报道的sars-cov-2mpro抑制剂绝大部分靶向活性位点，且以拟肽类共价抑制剂居多。如目前已上市的三个mpro抑制剂：paxlovidtm(奈玛特韦和利托那韦)和先诺欣(先诺特韦/利托那韦)以及来瑞特韦。paxlovid和先诺欣在国内均为附条件上市，然而其需要与p450酶抑制剂利托那韦联合用药，限制了适用人群范围。此外，这些拟肽类抑制剂结构相似，且sars-cov-2对奈玛特韦逐渐产生耐药突变，因此迫切需要研发新结构类型的非共价主蛋白酶抑制剂。
技术实现思路
1、针对现有技
2、本专利技术的技术方案如下：
3、1.取代三氮唑类化合物
4、取代三氮唑类化合物，或其药学上可接受的盐，具有如下通式i所示的结构：
5、
6、其中，
7、y为苯基、亚磺酰苯基、磺酰苯基、噻吩、乙酰胺、甲基乙酰胺、邻苯二甲酰亚胺、乙酸甲酯；
8、r1为：各自独立的卤素、硝基、甲磺酰基；
9、r2为：各自独立的卤素；
10、x1为-ch2-ch2-或者不存在；
11、r3为：各自独立的位于吡啶甲酰基5位的h或甲基；
12、n为选自1或2的整数。
13、药学上可接受的盐型包括常用的盐酸盐、硫酸盐或磷酸盐等无机酸盐以及甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、富马酸盐、枸橼酸盐或乙酸盐等有机酸盐。
14、根据本专利技术优选的，y为下列取代基i(a)或i(b)或i(c)中任意一种：
15、
16、r4、r5、r6在每次出现时各自独立地为硝基、卤素、甲磺酰基、h。
17、
18、根据本专利技术更进一步优选的，取代三氮唑类化合物是下列化合物之一：
19、
20、
21、本专利技术中所述的“药学上可接受的盐”是指在可靠的医药评价范围内，化合物的盐类适于与人或较低等动物的组织相接触而无不适当的毒性、刺激及过敏反应等，具有相当合理的收益与风险比例，通常是水或油可溶的或可分散的，并可有效地用于其预期的用途。包括药学上可接受的酸加成盐和药学上可接受的碱加成盐，在这里是可做预期的用途并与式i、ii化合物的化学性质相容的。适宜的盐的列表参见s.m.birge等，j.pharm.sci.,1977,66,1-19页。进一步优选的盐型为盐酸盐、硫酸盐或磷酸盐等无机酸盐以及甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、富马酸盐、枸橼酸盐或乙酸盐等有机酸盐。
22、2.取代三氮唑类化合物的制备方法
23、取代三氮唑类化合物的制备方法，步骤如下：分别以原料3-氟苯甲醛1和乙炔溴化镁2为起始原料，通过格氏反应得到中间体3；然后与二氯亚砜经取代反应得到中间体4；中间体7a和7b由原料3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯5和烟酸6a或5-甲基烟酸6b通过酰胺缩合得到，再脱去叔丁氧基羰基得到中间体8a或8b，中间体4分别和8a或8b通过取代反应得到炔基片段中间体c6或中间体c5；将中间体c6与叠氮衍生物溶于四氢呋喃/水＝1:1，v/v的混合溶剂中，cuso4·5h2o和抗坏血酸钠为催化剂，55℃下反应得到目标化合物c6nx；中间体c5经同样操作的一价铜离子催化的点击化学反应得到目标化合物c5nx；
24、以原料1-boc-哌嗪11和烟酸6a为起始原料，二氯甲烷作为反应溶剂，2-(7-氮杂苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯为缩合剂，通过酰胺缩合反应得到中间体12；然后经过脱去叔丁氧羰基得到中间体13；13与中间体4通过取代反应得到炔片段中间体c4。将中间体c4与叠氮片段在cuso4·5h2o，抗坏血酸钠为催化剂，四氢呋喃/水＝1:1，v/v的混合溶剂中，55℃下反应得到目标化合物c4nx；
25、合成路线如下：
26、
27、试剂及条件：(i)超干四氢呋喃，冰盐浴，n2；(ii)二氯亚砜，二氯甲烷，冰浴；(iii)edci，hobt，nmm，二氯甲烷，室温；(iv)4mol/l盐酸二氧六环溶液，二氯甲烷，室温；(v)ch3cook，甲醇，70℃；(vi)叠氮化合物，cuso4·5h2o，抗坏血酸钠，55℃，四氢呋喃/水＝1:1，v/v；(vii)hatu，n,n,-二异丙基乙胺，二氯甲烷，室温。
28、其中，r3如上述通式i所述结构；r3为：各自独立的位于吡啶甲酰基5位的h或甲基。r7所述的结构包含3-硝基苄基、4-硝基苄基、苯乙基、噻吩乙基、邻苯二甲酰亚胺乙基、丁酸甲酯、甲基苯亚磺酰基、甲基苯磺酰基、甲磺酰基苄基、n-甲基乙酰胺、3-氟苄基，本专利技术所述的室温为20-30℃。
29、根据本专利技术优选的，取代三氮唑类化合物的制备方法，具体步骤如下：
30、(1)将3-氟苯甲醛1加入超干四氢呋喃，在n2保护下逐滴加入乙炔溴化镁2，tlc检测反应，乙酸乙酯/石油醚＝1:8，v/v；反应完全后，在体系中加饱和氯化铵淬灭反应；以乙酸乙酯萃取(3×20ml)，所得有机相依次经无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析分离纯化得中间体3，为黄色油状物；
31、(2)中间体3溶于二氯甲烷中，冰浴下滴加用二氯甲烷稀释的二氯亚砜溶液，在微量dmf催化下室温反应，tlc检测反应(乙酸乙酯/石油醚＝1:5，v/v)。加入饱和碳酸氢钠淬灭反应。分液取有机相，依次经无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩得中间体4粗品，为黄棕色油状物；
32、(3)冰浴下，将原料6a与1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(edci)加入到二氯甲烷中，活化15min后加入1-羟基苯并三氮唑(hobt)，n-甲基吗啉(nmm)和原料3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(5)，转至室本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.取代三氮唑类化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，具有如下通式I所示的结构：
2.如权利要求1所述的取代三氮唑类化合物，其特征在于，药学上可接受的盐型包括盐酸盐、硫酸盐或磷酸盐无机酸盐以及甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、富马酸盐、枸橼酸盐或乙酸盐有机酸盐。
3.如权利要求1所述的取代三氮唑类化合物，其特征在于，
4.如权利要求3所述的取代三氮唑类化合物，其特征在于，是下列化合物之一：
5.如权利要求4所述的取代三氮唑类化合物的制备方法，步骤如下：
6.权利要求1-4任一项所述的取代三氮唑类化合物在制备抗SARS-CoV-2Mpro的药物中的应用。
7.一种抗冠状病毒药物组合物，包含权利要求1-4任一项所述取代三氮唑类化合物和一种或多种药学上可接受载体。
8.如权利要求7所述的一种抗冠状病毒药物组合物，其中所述的冠状病毒具体为新型冠状病毒。
【技术特征摘要】
1.取代三氮唑类化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，具有如下通式i所示的结构：
2.如权利要求1所述的取代三氮唑类化合物，其特征在于，药学上可接受的盐型包括盐酸盐、硫酸盐或磷酸盐无机酸盐以及甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、富马酸盐、枸橼酸盐或乙酸盐有机酸盐。
3.如权利要求1所述的取代三氮唑类化合物，其特征在于，
4.如权利要求3所述的取代三氮唑类化合物，其特征在于，是下列化合物...
【专利技术属性】
技术研发人员：展鹏，杨娩玲，高升华，金美贤，刘新泳，宋乐天，叶冰，
申请(专利权)人：山东大学，
类型：发明
国别省市：
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