一种3-硫代肼基取代吲哚酮类衍生物及其制备方法与应用技术

本发明专利技术涉及一种3-硫代肼基取代吲哚酮类衍生物及其制备方法与应用，该衍生物的结构通式为(Ⅰ)所示，其中，R1为氢或烷基或苄基，以间位苯胺为原料，经过成肟、环合、Heck-Coupling、烷基化、成肼一系列反应合成得到，在制备抗肿瘤药物方面具有应用价值。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及化合物生产领域，尤其是一种3-硫代肼基取代吲哚酮类衍生物及其制备方法与应用。
技术介绍
靛红是广泛存在于天然产物中的吲哚醌类化合物，也是存在于哺乳动物组织和体液中的内源性活性成分，其N-烷基取代衍生物除了有抗白血病活性外，在抗病毒和抗菌药物研究领域也有应用。文献报道的吲哚酮衍生物，多数是在吲哚酮芳环上衍生化，3-硫代氧代肼基取代吲哚酮的合成及生物活性及其构效关系的研究报道较少。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题在于提供一种3-硫代肼基取代吲哚酮类衍生物。本专利技术所要解决的另一技术问题在于提供上述3-硫代肼基取代吲哚酮类衍生物的制备方法。本专利技术所要解决的另一技术问题在于提供上述3-硫代肼基取代吲哚酮类衍生物的应用。为解决上述技术问题，本专利技术的技术方案是：一种3-硫代肼基取代吲哚酮类衍生物，其结构通式为(Ⅰ)所示，其中，R1为氢或烷基或苄基。优选的，上述3-硫代肼基取代吲哚酮类衍生物，当R1为氢时，即为1-甲基-3-硫代氨基脲-4-丙烯酸甲酯吲哚二酮，其核磁共振氢谱数据为1H NMR(CDCl3400MHz):δ/ppm3.27(s,3H),3.84(s,3H),6.64-6.68(d,1H),6.88-6.90(d,1H),7.34-7.36(d,1H),7.56-7.60(t,1H),8.39-8.41(d,1H)。上述3-硫代肼基取代吲哚酮类衍生物的制备方法，以间位苯胺为原料，经过成肟、环合、Heck-Coupl ing、烷基化、成肼一系列反应合成出3-硫代肼基取代吲哚酮类衍生物，其具体合成路线如下：其中，R1为氢或烷基或苄基。上述3-硫代肼基取代吲哚酮类衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。优选的，上述3-硫代肼基取代吲哚酮类衍生物的应用，所述肿瘤为人白血病、人结肠癌和人肝癌。本专利技术的有益效果是：上述3-硫代肼基取代吲哚酮类衍生物，是以间位苯胺为原料，经过成肟、环合、Heck-Coupl ing、烷基化、成肼一系列反应合成出具有抗肿瘤活性的3-硫代肼基取代吲哚酮类衍生物，经体外细胞抗肿瘤活性的测定，对肿瘤细胞活性具有抑制作用，尤其对于以下三种肿瘤细胞：人白血病细胞(K562)、人结肠癌细胞(HT-29)和人肝癌细胞(HepG2)抑制作用明显，结果显示这类衍生物IC50<100μM，具有较好的抗肿瘤生物活性，对肿瘤细胞有很好的杀伤作用，可应用于制备抗肿瘤药物，开拓了一类新型抗肿瘤药物；并且该类衍生物的制备方法具有操作简单、反应条件温和、合成工艺和纯化方法简单、收率高、测定方法简单等优点，适合规模化工业生产的需要。附图说明图1为1-甲基-3-硫代氨基脲-4-丙烯酸甲酯吲哚二酮核磁共振氢谱。具体实施方式为了使本领域的技术人员更好的理解本专利技术的技术方案，下面结合具体实施方式对本专利技术所述技术方案作进一步的详细说明。实施例11-甲基-3-硫代氨基脲-4-丙烯酸甲酯吲哚二酮(化合物1)(1)合成中间体4-溴吲哚二酮的合成取3-溴苯胺10.00g(58.13mmol)放入1000mL圆底烧瓶中，加入500mL水，在搅拌情况下加入无水硫酸钠64.41g(453.43mmol)和盐酸羟胺13.33g(191.84mmol)，然后加入2mol/L盐酸溶液10mL，室温下搅拌5min，最后加入水合氯醛10.58g(63.95mmol)。将反应混合物室温搅拌15min，然后90℃加热回流下反应2h。TLC检测原料消失，然后冷却至室温，抽滤，真空干燥，得浅黄色固体12.90g。取40mL浓硫酸加入到100mL圆底烧瓶中，于50℃下将12.90g的黄色固体缓慢加入到浓硫酸中，完全加入后65℃下反应30min。反应结束后冷却至室温，然后将反应混合物倒入到冰水混合物中，搅拌30min，抽滤得红色固体，真空干燥箱下干燥，石油醚：乙酸乙酯＝5:1,200目硅胶柱层析纯化，得4-溴吲哚二酮7.42g,产率51％。(2)合成中间体4-丙烯酸甲酯吲哚二酮取4-溴吲哚二酮1.0g(4.4mmol)，丙烯酸甲酯0.46g(5.3mmol)，PdCl2(PPh3)20.15g(0.22mmol)，K3PO41.6g(6.2mmol)，放入微波反应瓶中，加入5mL DMF，充氩气保护，于微波反应器中145℃反应30min。TLC检测反应完全后，将反应溶液用100mL饱和食盐水洗3次，用二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，用展开剂石油醚：乙酸乙酯＝5:1-1:1，200-300目硅胶柱层析纯化，得4-丙烯酸甲酯吲哚二酮0.65g，产率64％。(3)合成中间体1-甲基-4-丙烯酸甲酯吲哚二酮取4-丙烯酸甲酯吲哚二酮0.5g(2.16mmol)放入到25mL圆底烧瓶中，加入2mL N,N-二甲基甲酰胺，搅拌使其充分溶解，然后加入无水碳酸钾0.9g(6.49mmol)，再加入碘甲烷0.64g(4.32mmol)。室温下反应6h，TLC检测原料消失，加入30mL水，然后乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压旋去溶剂，石油醚：乙酸乙酯＝10:1-5:1200-300目硅胶柱纯化。得1-甲基-4-丙烯酸甲酯吲哚二酮0.47g，产率88％。(4)1-甲基-3-硫代氨基脲-4-丙烯酸甲酯吲哚二酮取1-甲基-4-丙烯酸甲酯吲哚二酮0.20g(0.8mmol)放入25mL圆底烧瓶中，加入15mL无水乙醇，搅拌情况下加入乙酸酐两滴和硫代氨基脲88mg(0.97mmol)，完全加入后回流反应2h。TLC检测反应结束后冷却至室温，然后将反应混合物倒入到冰水混合物中，然后用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压旋去溶剂，石油醚：乙酸乙酯＝3:1,200目硅胶柱层析纯化，得1-甲基-3-硫代氨基脲-4-丙烯酸甲酯吲哚二酮0.10g，产率57％。经测定，如图1所示，1H NMR(CDCl3400MHz):δ/ppm3.27(s,3H),3.84(s,3H),6.64-6.68(d,1H),6.88-6.90(d,1H),7.34-7.36(d,1H),7.56-7.60(t,1H),8.39-8.41(d,1H).实施例2溶液的配制：DMEM低糖培养液的配制：购买HyClone MEM低糖培养基，每瓶500mL，加入10％的胎牛血清和1％的青链霉素溶液，即每瓶培养基加入50mL的胎牛血清和5mL的青链霉素，培本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种3‑硫代肼基取代吲哚酮类衍生物，其特征在于：其结构通式为(Ⅰ)所示，其中，R1为氢或烷基或苄基。

【技术特征摘要】
1.一种3-硫代肼基取代吲哚酮类衍生物，其特征在于：其结构通式为(Ⅰ)
所示，
其中，R1为氢或烷基或苄基。
2.根据权利要求1所述的3-硫代肼基取代吲哚酮类衍生物，其特征在于：
当R1为氢时，即为1-甲基-3-硫代氨基脲-4-丙烯酸甲酯吲哚二酮，其核磁共
振氢谱数据为1H NMR(CDCl3400MHz):δ/ppm 3.27(s,3H),3.84(s,3H),
6.64-6.68(d,1H),6.88-6.90(d,1H),7.34-7.36(d,1H),7.56-7.60(t,1H),
8.39-8.41(d,1H)。
3....

【专利技术属性】
技术研发人员：郁彭，韩开林，毛慧华，邱东旭，
申请(专利权)人：天津坤健生物制药有限公司，
类型：发明
国别省市：天津;12