作为GPR119调节剂的嘧啶基哌啶基氧基吡啶酮类似物制造技术

本发明专利技术提供作为GPR119G蛋白偶联受体调节剂的结构式(I)的新颖化合物或其对映异构体、非对映异构体或药用盐，其中n1、R1、R2、R3及R4为本申请中所定义。GPR119G蛋白偶联受体调节剂用于治疗、预防或减缓需要GPR119G蛋白偶联受体调节剂治疗的疾病的进展。因此，本发明专利技术还涉及包含这些新颖化合物的组合物及通过使用任何这些新颖化合物或包含任何所述新颖化合物的组合物来治疗与GPR119G蛋白偶联受体的活性有关的疾病或病症的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请的交叉引用本申请要求2010年4月8日提交的美国临时申请61/321,946的权益，将其内容通过引用的方式并入本申请。
本专利技术提供作为GPR119G蛋白偶联受体的调节剂的新颖吡啶酮化合物及类似物、含有其的组合物及使用其的方法，例如用于预防和/或治疗与GPR119G蛋白偶联受体的活性相关的疾病或病症，例如糖尿病及肥胖症。
技术介绍
糖尿病为在全世界范围内折磨超过1亿人的严重疾病。在美国，有超过1200万糖尿病患者，每年诊断出600,000例新病例。糖尿病为一组特征在于造成血糖升高的异常葡萄糖稳态的病症的诊断术语。存在许多类型的糖尿病，但最常见的两种为I型(也称为胰岛素依赖型糖尿病或IDDM)及II型(也称为非胰岛素依赖型糖尿病或NIDDM)。不同类型糖尿病的病因学并不相同；然而，每个糖尿病患者具有两个共同点：肝脏产生过量葡萄糖及将葡萄糖自血液移出进入细胞中的能力较小或不具有此能力，在所述细胞中，葡萄糖变成身体的主要燃料。不患有糖尿病的人依赖胰岛素(其为胰腺中所产生的一种激素)将葡萄糖自血液移至身体细胞中。然而，患有糖尿病的患者不产生胰岛素，或不能有效地使用其所产生的胰岛素；因此，其不能有效地将葡萄糖移至其细胞中。葡萄糖在血液中积聚，产生称为高血糖症的病症，且随时间推移可引起严重健康问题。糖尿病为具有相互关联的代谢性、血管性及神经性组分的综合征。通常特征在于高血糖症的代谢综合征包含由缺乏或显著减少的胰岛素分泌和/或无效胰岛素作用所引起的碳水化合物、脂肪及蛋白质代谢的改变。血管综合征由引起心血管、视网膜及肾并发症的血管异常组成。周围及自主神经系统的异常也为糖尿病综合征的一部分。糖尿病也牵涉于肾疾病、眼部疾病及神经系统问题的发展中。当肾的“过滤机制”损坏且蛋白质过量渗入尿中时，发生肾疾病，其也称为肾病，且最终发生肾衰竭。糖尿病也为眼睛后部视网膜破坏的主要原因且增加白内障及青光眼的风险。最后，糖尿病与神经损害尤其是腿部及足部的神经损害相关，后者干扰感应疼痛的能力且造成严重感染。总之，糖尿病并发症为国家的主要死亡原因之一。患有NIDDM的许多患者具有久坐的生活方式且肥胖；其体重超过对其身高及体格所推荐体重的大约20%。此外，肥胖症特征在于高胰岛素血症及胰岛素抵抗(与NIDDM共有的特征)、高血压及动脉粥样硬化。在实验动物及人类中，由热量摄入与能量消耗之间不平衡引起的肥胖症与胰岛素抵抗及糖尿病高度相关。然而，肥胖症-糖尿病综合征所涉及的分子机制尚不明确。在肥胖症的早期发展期间，胰岛素分泌增加平衡胰岛素抵抗且保护患者以避免高血糖症(Le Stunff等人，Diabetes,43:696-702(1989))。然而，随时间推移，β细胞功能退化且肥胖群体中有约20%发展成非胰岛素依赖型糖尿病(Pederson,P.,Diab.Metab.Rev.,5:505-509(1989)及Brancati,F.L.等人，Arch.Intern.Med.,159:957-963(1999))。考虑到肥胖症在现代社会中高度盛行，因此其已成为NIDDM的主要风险因素(Hill,J.O.等人，Science,280:1371-1374(1998))。然而，使一部分患者易于响应于脂肪积聚而发生胰岛素分泌改变的因素仍然未知。伴随肥胖症的最常见疾病为心血管疾病(尤其为高血压)、糖尿病(肥胖症加重糖尿病的发展)、胆囊疾病(尤其为癌症)及生殖疾病。研究显示即便是适度的体重减轻也可使得发展冠心病的风险明显降低。肥胖症也显著增加发展心血管疾病的风险。冠状动脉功能不全、动脉粥样化疾病及心机能不全为肥胖症诱发的最主要心血管并发症。据估计，若整个群体具有理想体重，则冠状动脉功能不全的风险将降低25%且心机能不全及脑血管意外的风险降低35%。超重30%、年龄小于50岁的受试者的冠心病发病率加倍。糖尿病患者面临寿命缩短30%。45岁后，患糖尿病的患者罹患显著心脏疾病的可能性为未患糖尿病的人的约3倍且罹患中风的可能性高达5倍之多。所述发现强调NIDDM、肥胖症及冠心病的风险因素之间的相互关系，以及涉及治疗肥胖症及糖尿病的整合方法的潜在价值(Perry,I.J.等人，BMJ，310:560-564(1995))。II型糖尿病由于在胰岛素抵抗存在下胰腺β-细胞功能进行性丧失而造成，从而导致胰岛素输出量总体减少(Prentki,M.等人,“Islet failure in type 2diabetes”,J.Clin.Invest.,116:1802-1812(2006))。β-细胞为响应于血浆葡萄糖升高或响应于摄取食物之后来自消化道的激素信号而储存及释放胰岛素的细胞类型。有迹象表明在II型糖尿病中，β-细胞细胞死亡(细胞凋亡)的速率超过新β-细胞发育的速率，从而造成β-细胞数目总体损失(Butler,A.E.等人,“β-cell deficit and increased β-cell apoptosis in humans with type 2diabetes”,Diabetes,52:102-110(2003))。β-细胞细胞凋亡可由血浆葡萄糖含量(糖毒性(glucotoxicity))和/或血浆脂质含量(脂毒性(lipotoxicity))持续升高而产生。已知在β-细胞上表达的G蛋白偶联受体(GPCR)响应于血浆葡萄糖含量的变化来调节胰岛素的释放(Ahren,B.,“Autonomic regulation of islethormone secretion-Implications for health and disease”,Diabetologia,43:393-410(2003))。已展示经G-蛋白的Gsα亚单位而与cAMP的升高特异性偶联的那些GPCR增强葡萄糖刺激的自β-细胞释放胰岛素。位于β-细胞上的环状AMP-刺激的GPCR包括GLP-1、GIP、β2-肾上腺素能受体及GPR119。已知β-细胞中cAMP浓度增加会引起PKA活化，认为其会阻止β-细胞表面上钾通道开放。K+流出减少使β-细胞去极化，从而引起Ca++流入，其促进胰岛素释放。GPR119(例如人类GPR119，登记号AAP72125及其等位基因；例如小鼠GPR119，登记号AY288423及其等位基因)为一种位于染色体位置Xp26.1的GPCR(Fredricksson,R.等人,“Seven evolutionarily...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.04.08 US 61/321,9461.式I化合物或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体或盐，
其中：
n1为0或1；
R1为(C1-C10)烷基；
R2为氢或卤素；
R3为氢或卤素；及
R4为卤素或卤代(C1-C3)烷基；
条件为该化合物不为：
2.权利要求1的化合物或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体
或盐，其中该化合物为式Ia化合物
3.权利要求1的化合物或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体
或盐，其中R1为(C1-C7)烷基。
4.权利要求1的化合物或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体
或盐，其中：
n1为1；
R1为(C1-C5)烷基；
R2为氢或卤素；
R3为氢或卤素；及
R4为卤素或卤代(C1-C3)烷基。
5.权利要求1的化合物或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体
或盐，其中：
n1为1；
R1为甲基或乙基；
R2为氢或卤素；
R3为氢或卤素；及
R4为卤素或卤代(C1-C3)烷基。
6.权利要求1的化合物或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体
或盐，其中：
n1为1；
R1为甲基或乙基；
R2为氢或卤素；
R3为氢或F；及
R4为卤素或卤代(C1-C3)烷基。
7.权利要求1的化合物或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体
或盐，其中：
n1为1；
R1为甲基或乙基；
R2为氢或F；
R3为氢或F；及
R4为卤素或卤代(C1-C3)烷基。
8.权利要求1的化合物或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体
或盐，其中该化合物选自实施例中的一个。
9.权利要求8的化合物或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体
或盐，其中该化合物选自：
10.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1至9中任一项...

【专利技术属性】
技术研发人员：DA瓦克尔，SP奥康纳，洪振球，
申请(专利权)人：百时美施贵宝公司，
类型：
国别省市：