硼的酯和酸化合物的合成制造技术

本发明专利技术涉及硼的酯和酸化合物的合成。更具体地，本发明专利技术提供大规模生产硼的酯和酸化合物的改进合成方法。所述硼的酯和酸化合物包括肽硼酸蛋白酶体抑制剂硼替佐米(bortezomib)。

【技术实现步骤摘要】
硼的酯和酸化合物的合成本申请是2018年3月8日提交的申请号为201810192292.1、专利技术名称为“硼的酯和酸化合物的合成”的专利技术申请的分案申请。专利
本专利技术涉及硼的酯和酸化合物的合成。更具体地，本专利技术涉及通过路易斯酸促硼络合物重排来制备硼的酯和酸化合物的大规模合成方法。专利技术背景硼的酸和酯化合物表现出多种药用生物学活性。shenvi等人的美国专利第4,499,082号(1985)公开了肽硼酸是某些蛋白水解酶类的抑制剂。kettner和shenvi的美国专利第5,187,157号(1993)、美国专利第5,242,904号(1993)以及美国专利第5,250,720号(1993)描述了一系列抑制胰蛋白酶类蛋白酶的肽硼酸。kleeman等人的美国专利第5,169,841号(1992)公开了抑制高血压蛋白酶作用的N-末端修饰的肽硼酸。Kinder等人的美国专利第5,106,948号(1992)公开了某些三肽硼酸化合物能抑制癌细胞的生长。近年来，硼的酸和酯化合物作为蛋白酶体的抑制剂表现出特殊的前途，所述蛋白酶本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种化学式(XIV)化合物或其硼酸酐的大规模制备方法：/n

【技术特征摘要】
20040330 US 60/557,5351.一种化学式(XIV)化合物或其硼酸酐的大规模制备方法：



所述方法包括：
(a)提供化学式(XV)硼酸盐络合物：



其中：
M+为碱金属；
(b)将所述化学式(XV)硼酸盐络合物与路易斯酸在生产化学式(XVI)硼酸酯化合物的条件下接触：



所述接触步骤在包括与水低互溶的醚溶剂的反应混合物中进行；
(c)用化学式M1-N(G)2试剂处理所述化学式(XVI)硼酸酯化合物,其中M1为碱金属,且各G单独或同时为氨基保护基,以生成化学式(XVII)化合物：



(d)除去所述G基团生成化学式(XVIII)化合物：



或其酸加成盐；
(e)使所述化学式(XVIII)化合物与化学式(XIX)化合物偶联：



其中：
P1为可分离氨基保护基团；和
X是OH或离去基团；
以生成化学式(XX)化合物：



其中P1如上定义；
(f)除去所述保护基P1以生成化学式(XXI)化合物：



或其酸加成盐；
(g)将所述化学式(XXI)化合物与化学式(XXII)试剂偶联，



其中X是OH或离去基团，以生成化学式(XXIII)化合物；

和
(h)将所述硼酸基团脱保护以生成化学式(XIV)化合物或其硼酸酐。


2.如权利要求1所述的方法，其特征在于至少具有下述(1)-(5)特征之一：
(1)所述化学式(XV)硼酸盐络合物中，R3和Y都为氯；
(2)所述偶联步骤(e)包括下述步骤：
(i)在2-(1H-苯三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)和溶于二氯甲烷的叔胺的存在下，将...

【专利技术属性】
技术研发人员：I·弗瑞瑟·皮克斯吉尔，约翰·比斯霍普，克里斯多夫·寇尔纳，珍马克·高曼姿，艾奇·吉瑟，罗伯特·贺特，文斯·艾默斯卡都，史蒂芬·蒙克，楼永，裘芬婷，维斯兰纳·R·库尔卡尼，
申请(专利权)人：千禧药品公司，
类型：发明
国别省市：美国;US