E1活化酶抑制剂制造技术

本发明专利技术涉及E1活化酶抑制剂，尤其涉及式(I)的抑制E1活化酶的化合物，含有该化合物的药物组合物，和使用该化合物的方法。该化合物可用于治疗疾病，特别是细胞增殖性疾病，其包括癌症、炎性疾病和神经变性疾病；以及与感染相关的炎症和恶病质。

【技术实现步骤摘要】
本申请是申请日为2007年1月31日、申请号为200780004410.1、专利技术名称为“E1活化酶抑制剂”的专利技术专利申请的分案申请。
本专利技术涉及治疗多种疾病——特别是细胞增殖性疾病，其包括癌症和炎性疾病——的化合物、组合物和方法。具体而言，本专利技术提供抑制E1型活化酶的化合物。
技术介绍
泛素类分子(泛蛋白类分子，ubiquitin-like molecules,ubls)对蛋白的翻译后修饰在细胞内是重要的调节过程，其在控制许多生物进程中起关键作用，所述生物进程包括细胞分裂、细胞信号转导和免疫应答。Ubls是通过异构肽键将ubl的C-末端甘氨酸共价连接到靶蛋白上赖氨酸的小的蛋白质。泛素类分子改变靶蛋白的分子表面并且可影响所述靶蛋白的这类特性：如蛋白-蛋白相互作用、酶活性、稳定性和位置。催化与ubl的C-末端甘氨酸形成酰基-腺苷酸中间产物的特异性E1酶，活化泛素和其它ubls。然后，通过形成硫酯键中间产物，将活化的ubl分子转移到E1酶中催化剂的半胱氨酸残基。El-ubl中间产物和E2偶联，导致硫酯交换，其中ubl被转移到E2的活性位点的半胱氨酸。然后，以直接或者通过与E3连接酶结合，通过与靶蛋白赖氨酸侧链的氨基形成异构肽键，将ubl结合到靶蛋白。ubl修饰的生物效果依赖于正在谈论的目标。泛素(泛蛋白)是ubls的最好的代表，泛素化修饰的结果是通过26S蛋白酶体降解多泛素化蛋白。通过包括泛素特异性E1活化酶、Ubal(泛素活化酶,UAE)、来自E2家族的结合酶和来自E3的RING或HECT的泛素连接酶的酶促级联(enzymatic cascade)，将泛素结合到其靶蛋白。参见Huang et al,Oncogene.23:1958-71(2004)。通过E2和E3蛋白的特定组合控制靶的特异性，其中>40E2s和>100E3s目前是已知的。除了泛素，有至少10种泛素类蛋白，相信通过特异性El活化酶活化每一种，并且通过相似但不同的下游结合途径进行处理。已被E1活化酶识别的其它ubl包括Nedd8(APPBP1-Uba3)、ISG15(UBElL)和SUMO家族(Aosl-Uba2)。ubl Nedd8被异二聚体Nedd8-活化酶(APPBP1-Uba3)(NAE)活化，并且被转移到单一E2(Ubcl2)，最后导致与滞蛋白连接。Neddylation的功能是活化涉及泛素化的基于滞蛋白的泛素连接酶，因此循环多种细胞周期和细胞信号蛋白，包括p27和I-κB。参见Pan et al.,Oncogene.23:1985-97,(2004)。ubl SUMO被异二聚体sumo活化酶(Aosl-Uba2)(SAE)活化，并且被转移到单一E2(Ubc9)，然后与多个E3连接酶配位，最后导致靶蛋白的Sumo化。Sumo修饰可影响靶蛋白的细胞内位置，并且SUMO家族成员修饰的蛋白涉及核转运、信号转导和应激反应。参见Seeier and Dejean,Nat Rev MoI Cell Biol.4:690-9,(2003)。Sumo化的功能包括活化细胞内信号途径(例如细胞因子、WNT、生长因子和类固醇激素信号)，其涉及转录调控；以及涉及控制基因组完整性控制的通路(例如DNA复制、对DNA损伤、重组和修复的应答)。参见Muller et al,Oncogene.23:1998-2006,(2004)。存在其它ubls(例如ISG15、FATlO、Apgl2p)，其生物学功能仍在研究中。通过E1活化酶活化调控的重要的特定通路是泛素-蛋白酶体通路(UPP)。如上面论述的，酶UAE和NAE在泛素化级联中两个不同的步骤下，调控UPP。在级联的第一步骤中，UAE活化泛素，而NAE通过活化Nedd8，负责活化基于滞蛋白的连接酶，其再被需要用于将泛素转移到某些靶蛋白。对于正常细胞维持，需要功能性UPP通路。在许多涉及转录、细胞周期进行和凋亡的重要调节蛋白中，UPP起中心作用，所述重要调节蛋白在包括肿瘤细胞的疾病状态中都是重要的。参见，例如King et al.,Science 27A:1652-1659(1996)；Vorhees et al,CHn.Cancer Res.,9:6316-6325(2003)；和Adams et al,Nat.Rev.Cancer,4:349-360(2004)。增生的细胞对UPP的抑制特别敏感。参见，Drexler,Proc.Natl.Acad.ScL,USA 94:855-860(1977)。在肿瘤形成中UPP通路的作用已导致作为潜在抗癌治疗的蛋白酶体抑制的研究。例如通过(bortezomib)的26S蛋白酶体对UPP通路抑制的调节已证明为某些癌症的有效治疗，并且被统一用于治疗复发的和难治的多发性骨髓瘤。其水平为NAE和UAE活性下游的基于滞蛋白的泛素连接酶所控制的蛋白质的实例包括CDK抑制剂p27Kipl和NFκB抑制剂IκB。参见，Podust et al,Proc.Natl.Acad.ScI,97:4579-4584,(2000),和Read et al,MoI.Cell Biol,20:2326-2333,(2000)。对p27降解的抑制被期望抑制细胞发展通过细胞周期的G1和S期。IκB降解的干扰应该阻碍NF-κB的核定位、多种与恶性表型相关的NF-κB-依赖型基因的转录和对标准细胞毒疗法的抗性。另外，在大量促炎介质的表达中，NF-κB起重要作用，这表明在炎性疾病中的那些抑制剂的作用。而且，UPP的抑制已经表明为另外疗法的可用目标，例如炎性疾病包括如类风湿性关节炎、哮喘、多发性硬化、牛皮癣和再灌注损伤；神经变性疾病包括如帕金森病、阿尔茨海默病、三体重复疾病(triplet repeat disorders)；神经性疼痛；局部缺血性病症，例如中风、梗塞、肾病；和恶病质。参见，例如,Elliott and Ross,Am J Clin Pathol.116:637-46(2001)；Elliott et al,J MoI Med.81:235-45(2003)；Tarlac and Storey,J.Neurosci.Res.74:406-416(2003)；Mori et al.,Neuropath.Appl.Neurobiol.,31:53-61(2005)；Manning,Curr Pain Headache Rep.8:192-8(2004)；Dawson and Dawson,Science 302:819-822(2003)；Kukan,/Physiol Pharmacol.55:3-15(2004)；Wojcik and DiNapoli,Stroke.35:1506-18(2004)；Lazarus et al,Am J Phy siol.27:E332-41(1999)。靶向E1活化酶提供对保持细胞分裂和细胞信号传导的完整性重要的多种生物化学途径进行干扰的独特的机会。E1活化酶在ubl结合途径的第一步骤下行使功能；因此，E1活化酶的抑制将特异性调节ubl修饰的下游生物后果。同样地，这些活化酶的抑制和ubl-结合的下游影响所形成的抑制，表明干扰细胞分裂、细胞本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：星号位置描述的立体化学构型表示相对的立体化学；环A选自：和其中，环A中的一个环氮原子任选被氧化；X是‑C(Rf1)2、‑N(Rf2)‑或‑O‑；Y是‑O‑、‑S‑或‑C(Rm)(Rn)‑；Ra选自氢、氟代、‑CN、‑N3、‑OR5、‑N(R4)2、‑NR4CO2R6、‑NR4C(O)R5、‑C(O)N(R4)2、‑C(O)R5、‑OC(O)N(R4)2、‑OC(O)R5、‑OCO2R6或C1‑4脂肪族或C1‑4氟代脂肪族，其任选地用独立选自‑OR5x、‑N(R4x)(R4y)、‑CO2R5x或‑C(O)N(R4x)(R4y)的一个或两个取代基取代；或者Ra和Rb一起形成＝O；或者Ra和Rc一起形成键；Rb选自氢、氟代、C1‑4脂肪族、和C1‑4氟代脂肪族；或者Rb和Ra一起形成＝O；或者Rb和Rd与居间碳原子一起形成稠环丙烷环，其被任选地用独立选自氟代或C1‑4脂肪族的一个或两个取代基取代；或者Rb和Re与居间碳原子一起形成稠环丙烷环，其被任选地用独立选自氟代或C1‑4脂肪族的一个或两个取代基取代；Rc选自氢、氟代、‑CN、‑N3、‑OR5、‑N(R4)2、‑NR4CO2R6、‑NR4C(O)R5、‑C(O)N(R4)2、‑C(O)R5、‑OC(O)N(R4)2、‑OC(O)R5、‑OCO2R6或C1‑4脂肪族或C1‑4氟代脂肪族，其任选地用独立选自‑OR5x、‑N(R4x)(R4y)、‑CO2R5x或‑C(O)N(R4x)(R4y)的一个或两个取代基取代；或者Ra和Rc一起形成键；或者Rc和Rd一起形成＝O；Rd选自氢、氟代、C1‑4脂肪族、和C1‑4氟代脂肪族；或者Rd和Rc一起形成＝O；或者Rd和Rb与居间碳原子一起形成稠环丙烷环，其被任选地用独立选自氟代或C1‑4脂肪族的一个或两个取代基取代；或者Rd和Re’与居间碳原子一起形成稠环丙烷环，其被任选地用独立选自氟代或C1‑4脂肪族的一个或两个取代基取代；Re是氢或C1‑4脂肪族；或者Re和一个Rf与居间碳原子一起形成3‑到6‑元螺环，其被任选地用独立选自氟代或C1‑4脂肪族的一个或两个取代基取代；或者Re和Rm与居间碳原子一起形成稠环丙烷环，其被任选地用独立选自氟代或C1‑4脂肪族的一个或两个取代基取代；或者Re和Rb与居间碳原子一起形成稠环丙烷环，其被任选地用独立选自氟代或C1‑4脂肪族的一个或两个取代基取代；Re’是氢或C1‑4脂肪族；或者Re’和Rm与居间碳原子一起形成稠环丙烷环，其被任选地用独立选自氟代或C1‑4脂肪族的一个或两个取代基取代；或者Re’和Rd与居间碳原子一起形成稠环丙烷环，其被任选地用独立选自氟代或C1‑4脂肪族的一个或两个取代基取代；每一Rf是独立地氢、氟代、C1‑4脂肪族、或C1‑4氟代脂肪族，条件是如果X是‑O‑或‑NH‑，那么Rf不是氟代；或者两个Rf一起形成＝O；或者两个Rf与它们连接的碳原子一起形成3‑到6‑元碳环；或者一个Rf和Re与居间碳原子一起形成3‑到6‑元螺环，其被任选地用独立选自氟代或C1‑4脂肪族的一个或两个取代基取代；或者一个Rf和相邻的Rf1与居间碳原子一起形成稠环丙烷环，其被任选地用独立选自氟代或C1‑4脂肪族的一个或两个取代基取代；或者一个Rf和一个Rf1一起形成双键；每一Rf1独立为氢或氟代；或者一个Rf1和相邻的Rf与居间碳原子一起形成稠环丙烷环，其被任选地用独立选自氟代或C1‑4脂肪族的一个或两个取代基取代；或者一个Rf1和一个Rf一起形成双键；Rf2是氢、C1‑4脂肪族、和C1‑4氟代脂肪族；Rg是氢、卤代、‑NO2、‑CN、‑C(R5)＝C(R5)2、‑C≡C‑R5、‑OR5、‑SR6、‑S(O)R6、‑SO2R6、‑SO2N(R4)2、‑N(R4)2、‑NR4C(O)R5、‑NR4C(O)N(R4)2、‑N(R4)C(＝NR4)‑N(R4)2、‑N(R4)C(＝NR4)‑R6、‑NR4CO2R6、‑N(R4)SO2R6、‑N(R4)SO2N(R4)2、‑O‑C(O)R5、‑OCO2R6、‑OC(O)N(R4)2、‑C(O)R5、‑CO2R5、‑C(O)N(R4)2、‑C(O)N(R4)‑OR5、‑C(O)N(R4)C(＝NR4)‑N(R4)2、‑N(R4)C(＝NR4)‑N(R4)‑C(O)R5、‑C(＝NR4)‑N(R4)2、‑C(＝NR4)‑OR5、‑N(R4)‑N(R4)2、‑N(R4)‑OR5、‑C(＝NR4)‑N(R4)‑OR5、‑C(R6)＝N‑OR5、或任选取代的脂族族、芳基、杂芳基、或杂环基；每一Rh独立为氢、卤代、‑CN‑、‑OR5、‑N(R4)2、‑SR6或任选取代的C1‑4脂肪族基团；Rj是氢、‑OR5、‑SR6、‑N(R4)2或任选...

【技术特征摘要】
2006.02.02 US 60/764,4871.式(I)的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：星号位置描述的立体化学构型表示相对的立体化学；环A选自：和其中，环A中的一个环氮原子任选被氧化；X是-C(Rf1)2、-N(Rf2)-或-O-；Y是-O-、-S-或-C(Rm)(Rn)-；Ra选自氢、氟代、-CN、-N3、-OR5、-N(R4)2、-NR4CO2R6、-NR4C(O)R5、-C(O)N(R4)2、-C(O)R5、-OC(O)N(R4)2、-OC(O)R5、-OCO2R6或C1-4脂肪族或C1-4氟代脂肪族，其任选地用独立选自-OR5x、-N(R4x)(R4y)、-CO2R5x或-C(O)N(R4x)(R4y)的一个或两个取代基取代；或者Ra和Rb一起形成＝O；或者Ra和Rc一起形成键；Rb选自氢、氟代、C1-4脂肪族、和C1-4氟代脂肪族；或者Rb和Ra一起形成＝O；或者Rb和Rd与居间碳原子一起形成稠环丙烷环，其被任选地用独立选自氟代或C1-4脂肪族的一个或两个取代基取代；或者Rb和Re与居间碳原子一起形成稠环丙烷环，其被任选地用独立选自氟代或C1-4脂肪族的一个或两个取代基取代；Rc选自氢、氟代、-CN、-N3、-OR5、-N(R4)2、-NR4CO2R6、-NR4C(O)R5、-C(O)N(R4)2、-C(O)R5、-OC(O)N(R4)2、-OC(O)R5、-OCO2R6或C1-4脂肪族或C1-4氟代脂肪族，其任选地用独立选自-OR5x、-N(R4x)(R4y)、-CO2R5x或-C(O)N(R4x)(R4y)的一个或两个取代基取代；或者Ra和Rc一起形成键；或者Rc和Rd一起形成＝O；Rd选自氢、氟代、C1-4脂肪族、和C1-4氟代脂肪族；或者Rd和Rc一起形成＝O；或者Rd和Rb与居间碳原子一起形成稠环丙烷环，其被任选地用独立选自氟代或C1-4脂肪族的一个或两个取代基取代；或者Rd和Re’与居间碳原子一起形成稠环丙烷环，其被任选地用独立选自氟代或C1-4脂肪族的一个或两个取代基取代；Re是氢或C1-4脂肪族；或者Re和一个Rf与居间碳原子一起形成3-到6-元螺环，其被任选地用独立选自氟代或C1-4脂肪族的一个或两个取代基取代；或者Re和Rm与居间碳原子一起形成稠环丙烷环，其被任选地用独立选自氟代或C1-4脂肪族的一个或两个取代基取代；或者Re和Rb与居间碳原子一起形成稠环丙烷环，其被任选地用独立选自氟代或C1-4脂肪族的一个或两个取代基取代；Re’是氢或C1-4脂肪族；或者Re’和Rm与居间碳原子一起形成稠环丙烷环，其被任选地用独立选自氟代或C1-4脂肪族的一个或两个取代基取代；或者Re’和Rd与居间碳原子一起形成稠环丙烷环，其被任选地用独立选自氟代或C1-4脂肪族的一个或两个取代基取代；每一Rf是独立地氢、氟代、C1-4脂肪族、或C1-4氟代脂肪族，条件是如果X是-O-或-NH-，那么Rf不是氟代；或者两个Rf一起形成＝O；或者两个Rf与它们连接的碳原子一起形成3-到6-元碳环；或者一个Rf和Re与居间碳原子一起形成3-到6-元螺环，其被任选地用独立选自氟代或C1-4脂肪族的一个或两个取代基取代；或者一个Rf和相邻的Rf1与居间碳原子一起形成稠环丙烷环，其被任选地用独立选自氟代或C1-4脂肪族的一个或两个取代基取代；或者一个Rf和一个Rf1一起形成双键；每一Rf1独立为氢或氟代；或者一个Rf1和相邻的Rf与居间碳原子一起形成稠环丙烷环，其被任选地用独立选自氟代或C1-4脂肪族的一个或两个取代基取代；或者一个Rf1和一个Rf一起形成双键；Rf2是氢、C1-4脂肪族、和C1-4氟代脂肪族；Rg是氢、卤代、-NO2、-CN、-C(R5)＝C(R5)2、-C≡C-R5、-OR5、-SR6、-S(O)R6、-SO2R6、-SO2N(R4)2、-N(R4)2、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-R6、-NR4CO2R6、-N(R4)SO2R6、-N(R4)SO2N(R4)2、-O-C(O)R5、-OCO2R6、-OC(O)N(R4)2、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)N(R4)2、-C(O)N(R4)-OR5、-C(O)N(R4)C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)-C(O)R5、-C(＝NR4)-N(R4)2、-C(＝NR4)-OR5、-N(R4)-N(R4)2、-N(R4)-OR5、-C(＝NR4)-N(R4)-OR5、-C(R6)＝N-OR5、或任选取代的脂族族、芳基、杂芳基、或杂环基；每一Rh独立为氢、卤代、-CN-、-OR5、-N(R4)2、-SR6或任选取代的C1-4脂肪族基团；Rj是氢、-OR5、-SR6、-N(R4)2或任选取代的脂肪族、芳基或杂芳基；Rk是氢、卤代、-OR5、-SR6、-N(R4)2或任选取代的C1-4脂肪族基团；Rm是氢、氟代、-N(R4)2或任选取代的C1-4脂肪族基团；或者Rm和Rn一起形成＝O或＝C(R5)2；或者Rm和Re与居间碳原子一起形成稠环丙烷环，其被任选地用独立选自氟代或C1-4脂肪族的一个或两个取代基取代；或者Rm和Re’与居间碳原子一起形成稠环丙烷环，其被任选地用独立选自氟代或C1-4脂肪族的一个或两个取代基取代；Rn是氢、氟代或任选取代的C1-4脂肪族基团；或者Rm和Rn一起形成＝O或＝C(R5)2；每一R4独立为氢或任选取代的脂族族、芳基、杂芳基、或杂环基；或者在同一氮原子上的两个R4和所述氮原子一起形成4-到8-元杂环基环，其除了所述氮原子还具有独立选自N、O和S的0-2环杂原子；R4x是氢、C1-4烷基、C1-4氟烷基或C6-10芳(C1-4)烷基，所述芳基部分可被任选取代；R4y是氢、C1-4烷基、C1-4氟烷基或C6-10芳(C1-4)烷基，所述芳基部分可被任选取代，或者任选取代的5-或6-元芳基、杂芳基或杂环基环；或者R4x和R4y与其连接的氮原子一起形成任选取代的4-到8-元杂环基环，其除了所述氮原子还具有独立选自N、O和S的0-2环杂原子；并且每一R5独立地为氢或任选取代的脂族族、芳基、杂芳基、或杂环基；每一R5x独立为氢、C1-4烷基、C1-4氟烷基或者任选取代的C6-10芳基或C6-10芳(C1-4)烷基；每一R6独立为任选地脂族族、芳基或杂芳基；和m是0、1、2或3，条件是当m为0时，Y是-C(Rm)(Rn)-。2.式(I-A)的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：在星号位置描述的立体化学构型表示相对的立体化学；环A选自：和其中，环A中的一个环氮原子任选被氧化；X是-CH2-、-CHF-、-CF2-、-NH-或-O-；Y是-O-、-S-或-C(Rm)(Rn)-；Ra选自氢、氟代、-CN、-N3、-OR5、-N(R4)2、-NR4CO2R6、-NR4C(O)R5、-C(O)N(R4)2、-C(O)R5、-OC(O)N(R4)2、-OC(O)R5、-OCO2R6或C1-4脂肪族或C1-4氟代脂肪族，其任选地用独立选自-OR5x、-N(R4x)(R4y)、-CO2R5x或-C(O)N(R4x)(R4y)的一个或两个取代基取代；或者Ra和Rc一起形成键；Rb选自氢、氟代、C1-4脂肪族、和C1-4氟代脂肪族；Rc选自氢、氟代、-CN、-N3、-OR5、-N(R4)2、-NR4CO2R6、-NR4C(O)R5、-C(O)N(R4)2、-C(O)R5、-OC(O)N(R4)2、-OC(O)R5、-OCO2R6或C1-4脂肪族或C1-4氟代脂肪族，其任选地用独立选自-OR5x、-N(R4x)(R4y)、-CO2R5x或-C(O)N(R4x)(R4y)的一个或两个取代基取代；或者Ra和Rc一起形成键；Rd选自氢、氟代、C1-4脂肪族、和C1-4氟代脂肪族；Re是氢或C1-4脂肪族；或者Re和Rf与居间碳原子一起形成3-到6-元螺环；Re’是氢或C1-4脂肪族；每一Rf是独立地氢、氟代、C1-4脂肪族、或C1-4氟代脂肪族，条件是如果X是-O-或-NH-，那么Rf不是氟代；或者两个Rf一起形成＝O；或者两个Rf与它们连接的碳原子一起形成3-到6-元碳环；或者一个Rf和Re与居间碳原子一起形成3-到6-元螺环；Rg是氢、卤代、-NO2、-CN、-C(R5)＝C(R5)2、-C≡C-R5、-OR5、-SR6、-S(O)R6、-SO2R6、-SO2N(R4)2、-N(R4)2、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-R6、-NR4CO2R6、-N(R4)SO2R6、-N(R4)SO2N(R4)2、-O-C(O)R5、-OCO2R6、-OC(O)N(R4)2、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)N(R4)2、-C(O)N(R4)-OR5、-C(O)N(R4)C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)-C(O)R5、-C(＝NR4)-N(R4)2、-C(＝NR4)-OR5、-N(R4)-N(R4)2、-N(R4)-OR5、-C(＝NR4)-N(R4)-OR5、-C(R6)＝N-OR5、或任选取代的脂族族、芳基、杂芳基、或杂环基；每一Rh独立为氢、卤代、-CN-、-OR5、-N(R4)2、-SR6或任选取代的C1-4脂肪族基团；Rj是氢、-OR5、-SR6、-N(R4)2或任选取代的脂肪族、芳基或杂芳基；Rk是氢、卤代、-OR5、-SR6、-N(R4)2或任选取代的C1-4脂肪族基团；Rm是氢、氟代、-N(R4)2或任选取代的C1-4脂肪族基团；和Rn是氢、氟代或任选取代的C1-4脂肪族基团；或者Rm和Rn一起形成＝O或＝C(R5)2；每一R4独立为氢或任选取代的脂族族、芳基、杂芳基、或杂环基；或者在同一氮原子上的两个R4和所述氮原子一起形成4-到8-元杂环基环，其除了所述氮原子还具有独立选自N、O和S的0-2环杂原子；R4x是氢、C1-4烷基、C1-4氟烷基或C6-10芳(C1-4)烷基，所述芳基部分可被任选取代；R4y是氢、C1-4烷基、C1-4氟烷基或C6-10芳(C1-4)烷基，所述芳基部分可被任选取代，或者任选取代的5-或6-元芳基、杂芳基或杂环基环；或者R4x和R4y与其连接的氮原子一起形成任选取代的4-到8-元杂环基环，其除了所述氮原子还具有独立选自N、O和S的0-2环杂原子；并且每一R5独立地为氢或任选取代的脂族族、芳基、杂芳基、或杂环基；每一R5x独立为氢、C1-4烷基、C1-4氟烷基或者任选取代的C6-10芳基或C6-10芳(C1-4)烷基；每一R6独立为任选地脂族族、芳...

【专利技术属性】
技术研发人员：S·P·兰格斯顿，E·J·奥尔哈瓦，S·维斯科西尔，
申请(专利权)人：千禧药品公司，
类型：发明
国别省市：美国;US