硼的酯和酸化合物的合成制造技术

本发明专利技术涉及硼的酯和酸化合物的合成。更具体地，本发明专利技术提供大规模生产硼的酯和酸化合物的改进合成方法。所述硼的酯和酸化合物包括肽硼酸蛋白酶体抑制剂硼替佐米(bortezomib)。

【技术实现步骤摘要】
硼的酯和酸化合物的合成本申请是2005年3月24日递交的申请号为201310294873.3，专利技术名称为“硼的酯和酸化合物的合成”的分案申请。专利
本专利技术涉及硼的酯和酸化合物的合成。更具体地，本专利技术涉及通过路易斯酸促硼络合物重排来制备硼的酯和酸化合物的大规模合成方法。专利技术背景硼的酸和酯化合物表现出多种药用生物学活性。shenvi等人的美国专利第4,499,082号(1985)公开了肽硼酸是某些蛋白水解酶类的抑制剂。kettner和shenvi的美国专利第5,187,157号(1993)、美国专利第5,242,904号(1993)以及美国专利第5,250,720号(1993)描述了一系列抑制胰蛋白酶类蛋白酶的肽硼酸。kleeman等人的美国专利第5,169,841号(1992)公开了抑制高血压蛋白酶作用的N-末端修饰的肽硼酸。Kinder等人的美国专利第5,106,948号(1992)公开了某些三肽硼酸化合物能抑制癌细胞的生长。近年来，硼的酸和酯化合物作为蛋白酶体的抑制剂表现出特殊的前途，所述蛋白酶体是一种多催化的蛋白酶，其负责大部分细胞内蛋白质的转换。Ciechanover在文献Cell，79：13-21(1994)中公开，所述蛋白酶体是泛激素-蛋白酶体通道的分解蛋白组分，其中蛋白通过与多分子泛激素结合达到降解的目的。Ciechanover还指出，所述泛激素-蛋白酶体通道在多种重要的生理学过程中扮演了关键的角色。在此通过引证全部并入本文的Adams等人的美国专利第5,780,454号(1998)，美国专利第6,066,730号(2000)，美国专利第6,083,903号(2000)，美国专利第6,297,217号(2001)，美国专利第6,548,668号以及美国专利第6,617,317号(2003)描述了用作蛋白酶体抑制剂的肽硼酸酯和酸化合物。这些参考文献还描述了使用硼的酯和酸化合物来降低肌肉蛋白降解的速度、减少细胞中NF-KB的活性、降低细胞中p53蛋白的降解速度、抑制细胞中细胞周期蛋白的降解、抑制癌细胞的生长、抑制细胞中抗原的产生、抑制NF-KB从属细胞粘附，并抑制艾滋病病毒复制。Albanell和Adams在文献DrugsoftheFuture27：1079-1092(2002)中公开了一种此类肽硼酸蛋白酶体抑制剂，硼替佐米(bortezomib)(N-2-吡嗪羰基-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸)，其在人肿瘤异种移植模型中表现出显著的抗癌活性，并正在进行临床评估。Richardson等人在文献NewEngl.J.Med.，348：2609(2003)中报道了硼替佐米(bortezomib)的第2阶段研究结果，其表明硼替佐米(bortezomib)能有效治疗复发和难治的多发性骨髓瘤。随着多功能硼酸化合物特别是α-卤代和α-氨基硼酸制备化学的发展，对于硼酸蛋白酶抑制剂的研究已经取得长足的进步。Matteson和Majumdar在文献J.Am.Chem.Soc.，102：7590(1980)中公开了一种通过硼酸酯同系化制备α-氯代硼酸酯的方法，且Matteson和Ray在文献J.Am.Chem.Soc.，102：7591(1980)中报道说，使用蒎烷二醇硼酸酯可实现对所述同系化反应的手性控制。由相应的α-氯代硼酸酯制备α-氨基硼酸和酯化合物也已经有报道(Matteson等人的文献J.Am.Chem.Soc.，103：5241(1981)；Shenvi，美国专利第4,537,773号(1985))。Matteson和Sadhu的美国专利第4,525,309号(1985)描述了一种在路易氏酸催化剂的存在下通过重排所述中间体硼酸盐络合物来同系化硼酸酯的改进方法。据报道该路易斯酸能够促进所述重排反应并将α-碳原子上的差向异构作用最小化。然而，要获得最好的结果需要严密防水和小心控制路易斯酸的化学计量。上述问题使得所述反应难以在生产规模上成功地进行，由此限制了重要的硼的酯和酸化合物例如硼替佐米(bortezomib)的药学可用性。因此，本领域仍需要用于大规模生产硼的酯和酸化合物的改进方法。专利技术详述本专利技术提供了用于大规模生产硼的酯和酸化合物的改进合成方法。这些方法提供了更高的收率和纯度、更高的产量，且与现有技术的方法相比其更容易控制。值得注意的是，本文所述的方法适用于被现有生产能力规模所限制的大规模、多千克规模的批量生产。本专利技术的方法特别有利于手性硼的酯和酸化合物，包括α-氨基硼的酯和酸化合物的合成。不管规模如何，得到的所述目标产品都具有非常高的化学和立体化学纯度。本文所引用的专利和科技文献构成本领域技术人员可用的现有技术。除非特别限定，本文所用的所有技术和科学术语的含义与本专利技术相关领域普通技术人员通常的理解相同。虽然也可使用与本文所述类似或等效的方法和原料来实现或检验本专利技术，本文还是描述了优选的方法和原料。本文所引用的已发表的专利、申请和参考文献以同样的范围引入本文作为参考，就像各自特定地且单独地引入本文作为参考。在不一致的情况下，以包括定义在内的本
技术实现思路
为准。此外，所述原料、方法和实施例仅仅用来说明而并非意图限制本专利技术。本文所用的术语“约”是指大致、在范围内、粗略地或大约。当所述术语”约”用于连接数值范围时，其通过上下扩充数值限定的边界值改变所述的范围。通常，本文的术语“约”用来改变数值范围，其相对于所述设定值上下变化10％。本文所用的术语“包括”是指“包括，但不局限于”。本文所用的术语“脂族”是指直链、支链或环C1-12的烃，其完全饱和或包含一个或多个不饱和单元，但并非芳族。例如，合适的脂族基团包括取代或未取代的直链、支链或环烷基、烯基、炔基及其混合物，例如(环烷基)烷基、(环烯基)烷基或(环烷基)烯基。在不同的实施方案中，所述脂族基团具有1-12、1-8、1-6，或1-4个碳原子。单独使用或作为较大基团一部分使用的术语“烷基”、“烯基”和“炔基”是指具有1到12个碳原子的直链和支链脂族基团，其任选被一个、两个或三个取代基取代。对于本专利技术来说，当缚在脂族分子上的碳原子是饱和碳原子时使用术语“烷基”。然而，烷基可以包括其它不饱和碳原子。因此，烷基包括但不局限于，甲基、乙基、丙基、烯丙基、炔丙基、丁基、戊基和己基。对于本专利技术来说，术语“烯基”是指相对于分子中其他碳原子来说连接到所述脂族基团上的碳原子形成碳-碳双键的一部分。烯基基团包括但不局限于，乙烯基、1-丙烯基、1-丁烯基、1-戊烯基和1-己烯基。对于本专利技术来说，术语“炔基”是指相对于分子中其他碳原子来说连接到所述脂族基团上的碳原子形成碳-碳三键的一部分。炔基基团包括但不局限于，乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基、1-戊炔基和1-己炔基。单独使用或作为较大基团一部分使用的术语“环烷基”、“碳环”、“碳环的”、“碳环”或“碳环的”是指具有3到14个环原子的饱和或部分不饱和的脂族环系，其中所述脂族环系任选被取代。环烷基包括但不局限于，环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基、环庚烯基、环辛基、环辛烯基和环辛二烯基。在一些实施方案中，所述环烷基具有3-6个碳原子。所述术语“环烷基”、“碳环”、“碳环”、“碳环”或“碳环的”也包括稠本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种化学式I硼酸酯化合物的大规模制备方法：

【技术特征摘要】
2004.03.30 US 60/557,5351.一种化学式I硼酸酯化合物的大规模制备方法：其中：R1为任选取代的脂族基、芳基或杂芳基基团；R2为氢、离核基团或任选取代的脂族基、芳基或杂芳基基团；R3为离核基团或任选取代的脂族基、芳基或杂芳基基团；和R4和R5各自独立地为任选取代的脂族基、芳基或杂芳基基团；或R4和R5与插入的氧和硼原子一起形成任选取代的5至10元环，该环另外还具有0至2个选自氮、氧或硫的环杂原子；所述方法包括如下步骤：(a)提供化学式(II)的硼酸盐络合物：其中：Y是离核基团；M+是阳离子；和R1至R5各自如上所定义；和(b)将所述化学式II硼酸盐络合物与路易斯酸在生产化学式I硼酸酯化合物的条件下接触，所述接触步骤在包括下述的反应混合物中进行：(i)与水低互溶的配位醚溶剂；或(ii)与水低互溶的醚溶剂和配位助溶剂。2.如权利要求1所述的方法，其中所述反应混合物包括配位助溶剂。3.如权利要求2所述的方法，其中所述配位助溶剂选自四氢呋喃、二噁烷、水及其混合物。4.如权利要求3所述的方法，其中反应混合物中配位助溶剂的组成为至多约20％v/v。5.如权利要求3所述的方法，其中反应混合物中配位助溶剂的组成为至多约15％v/v。6.如权利要求1所述的方法，其中水在与水低互溶的醚溶剂中的溶解度小于约2％w/w。7.如权利要求6所述的方法，其中所述与水低互溶的醚溶剂选自叔丁基甲醚、叔丁基乙醚、叔戊基甲醚、异丙醚及其混合物。8.如权利要求7所述的方法，其中反应混合物中与水低互溶的醚溶剂的组成为至多约70％v/v。9.如权利要求1所述的方法，其中步骤(a)中提供至少约5摩尔的所述化学式(II)硼酸盐络合物。10.如权利要求1所述的方法，其中步骤(a)中提供至少约20摩尔的所述化学式(II)硼酸盐络合物。11.如权利要求1所述的方法，其中步骤(a)中提供至少约50摩尔的所述化学式(II)硼酸盐络合物。12.如权利要求1所述的方法，其中步骤(a)中提供至少约100摩尔的所述化学式(II)硼酸盐络合物。13.如权利要求1所述的方法，其中所述路易斯酸选自氯化锌、溴化锌、氯化铁和溴化铁。14.如权利要求13所述的方法，其中所述路易斯酸是潮湿的。15.如权利要求13所述的方法，其中步骤(a)提供含有化学式(II)硼酸盐络合物的溶液，该溶液还包括与水低互溶的醚溶剂，且所述接触步骤(b)包括如下步骤：(i)提供包括路易斯酸和四氢呋喃的溶液；和(ii)向步骤(a)含化学式(II)硼酸盐络合物的溶液中加入该路易斯酸溶液。16.如权利要求13所述的方法，其中步骤(a)提供含有化学式(II)硼酸盐络合物的溶液，该溶液还包括与水低互溶的醚溶剂，且所述接触步骤(b)包括如下步骤：(i)提供包括路易斯酸和水的溶液；和(ii)向步骤(a)含化学式(II)硼酸盐络合物的溶液中加入该路易斯酸溶液。17.如权利要求1所述的方法，其中Y为卤素。18.如权利要求1所述的方法，其中Y为氯。19.如权利要求1所述的方法，其中R1为C1-8脂肪基、C6-10芳基或(C6-10芳基)(C1-6脂肪基)。20.如权利要求1所述的方法，其中M+选自Li+、Na+和K+。21.如权利要求1所述的方法，其中R4和R5与插入的氧和硼原子一起形成任选取代的5元环。22.如权利要求1所述的方法，其中R4和R5一起构成手性基团。23.如权利要求22所述的方法，其中所述化学式(II)硼酸盐络合物为：24.如权利要求22所述的方法，其中步骤(b)提供所述化学式(I)硼酸酯化合物，其中，R1、R2和R3所连接的碳原子为手性中心，其相对于R4-R5手性部分手性中心的非对映比为至少约96∶4。25.如权利要求22所述的方法，其中步骤(b)提供所述化学式(I)硼酸酯化合物，其中，R1、R2和R3所连接的碳原子为手性中心，其相对于R4-R5手性部分手性中心的非对映比为至少约97∶3。26.如权利要求22所述的方法，其特征在于至少具有下述特征之一：(a)所述接触步骤(b)在包括叔丁基甲酯的反应混合物中进行；(b)所述路易斯酸是氯化锌；(c)步骤(a)中至少提供5摩尔所述化学式(II)硼酸盐络合物；(d)所述接触步骤(b)在约-60℃至约-30℃的反应温度下进行；(e)所述路易斯酸是潮湿的；(f)Y是氯；(g)R3是氯；(h)R2是氢；和(i)R1是C1-4脂族基。27.如权利要求26所述的方法，其特征在于至少具有特征(a)-(h)中的两个。28.如权利要求26所述的方法，其特征在于至少具有特征(a)-(h)中的三个。29.如权利要求26所述的方法，其特征在于具有(a)-(h)全部八个特征。30.如权利要求24所述的方法，其还包括：(c)用水溶液冲洗所述反应混合物；和(d)通过除去溶剂浓缩冲洗过的反应混合物，从而得到包含化学式(I)硼酸酯化合物的剩余物。31.如权利要求26所述的方法，其中所述剩余物包括至少五摩尔的化学式(I)硼酸酯化合物。32.如权利要求31所述的方法，其中剩余物中化学式(I)硼酸酯化合物的R1、R2和R3连于其上的碳原子相对于R4-R5手性部分手性中心的非对映比为至少约96∶4。33.如权利要求31所述的方法，其中剩余物中化学式(I)硼酸酯化合物的R1、R2和R3连于其上的碳原子相对于R4-R5手性部分手性中心的非对映比为至少约97∶3。34.一种组合物，其包括与水低互溶的醚溶剂和至少十摩尔化学式(I)硼酸酯化合物：其中：R1是任选取代的脂族基、芳基或杂芳基；R2是氢、离核基团或任选取代的脂族基、芳基或杂芳基；R3是离核基团或任选取代的脂族基、芳基或杂芳基；和R4和R5各自独立地为任选取代的脂族基或芳基，或R4和R5与插入的氧和硼原子一起形成任选取代的5至10元手性环，该环还另外具有0至2个选自氮、氧或硫的杂原子。35.一种组合物，其包括与水低互溶的醚溶剂和至少十摩尔化学式(I)硼酸酯化合物：其中：R1是任选取代的脂族基、芳基或杂芳基基团；R2是氢、离核基团或任选取代的脂族基、芳基或杂芳基基团；R3是离核基团或任选取代的脂族基、芳基或杂芳基基团；和R4和R5各自独立地为任选取代的脂族基或芳基，或R4和R5与插入的氧和硼原子一起形成任选取代的5至10元手性环，该环还另外具有0至2个选自氮、氧或硫的杂原子；其中R1、R2和R3所连接的碳原子为手性中心，其相对于R4-R5手性部分手性中心的非对映比为至少约96：4。36.一种组合物，其包括与水低互溶的醚溶剂和至少十摩尔化学式(I)硼酸酯化合物：其中：R1是任选取代的脂族基、芳基或杂芳基基团；R2是氢、离核基团或任选取代的脂族基、芳基或杂芳基基团；R3是离核基团或任选取代的脂族基、芳基或杂芳基基团；和R4和R5各自独立地为任选取代的脂族基或芳基基团，或R4和R5与插入的氧和硼原子一起形成任选取代的5至10元手性环，该环还另外具有0至2个选自氮、氧或硫的杂原子；其中R1、R2和R3所连接的碳原子为手性中心，其差向异构比为至少约96∶4。37.如权利要求34-36任一所述的组合物，其中水在所述醚溶剂中的溶解度小于约2％w/w。38.如权利要求34-36任一所述的组合物，其中所述醚溶剂选自叔丁基甲醚、叔丁基乙醚、叔戊基甲醚、异丙醚及其混合物。39.如权利要求34-36任一所述的组合物，其中R1为C1-8脂肪基、C6-10芳基或(C6-10芳基)(C1-6脂肪基)。40.如权利要求34-36任一所述的组合物，其特征在于至少具有下述特征之一：(a)R3是氯；(b)R2是氢；(c)R1是C1-4脂族基。41.如权利要求34-36任一所述的组合物，其中R4和R5与插入的氧和硼原子一起形成任选取代的5元环。42.如权利要求34-36任一所述的组合物，其中所述(I)化合物是：43.一种组合物，其包括至少十摩尔化学式(I)硼酸酯化合物：其中：R1是任选取代的脂族基、芳基或杂芳基基团；R2是氢、离核基团或任选取代的脂族基、芳基或杂芳基基团；R3是离核基团或任选取代的脂族基、芳基或杂芳基基团；和R4和R5与插入的氧和硼原子一起形成任选取代的5至10元手性环，该环还另外具有0至2个选自氮、氧或硫的杂原子；其中R1、R2和R3所连接的碳原子为手性中心，其相对于R4-R5手性部分手性中心的非对映比为至少约96∶4；和其中所述组合物中化学式(I)硼酸酯化合物的组成为至少约70％w/w。44.权利要求36所述的组合物还包括至少20摩尔所述化学式(I)硼酸酯化合物。45.如权利要求36所述的组合物，其中R1、R2和R3连于其上的碳原子相对于R4-R5手性部分手性中心的非对映比为至少约97∶3。46.如权利要求36所述的组合物，其中所述组合物中存在的所有化学式(I)硼酸酯化合物通过单次间歇操作生产。47.如权利要求36所述的组合物，其中所述组合物中存在的所有化学式(I)硼酸酯化合物通过权利要求1所述的单次间歇操作方法生产。48.如权利要求36所述的组合物，其中至少存在下述特征之一：(a)R3是氯；(b)所述化学式(I)硼酸酯化合物为：(c)R2是氢；和(d)R1是C1-4脂族基。49.一种化学式I硼酸酯化合物的大规模制备方法：其中：R1为任选取代的脂族基、芳基或杂芳基基团；R2为氢、离核基团或任选取代的脂族基、芳基或杂芳基基团；R3为离核基团或任选取代的脂族基、芳基或杂芳基基团；和R4和R5各自独立地为任选取代的脂族基、芳基或杂芳基；或R4和R5与插入的氧和硼原子一起形成任选取代的5至10元环，该环另外还具有0至2个选自氮、氧或硫的环杂原子；所述方法包括如下步骤：(a)提供一种溶液，其包括：(i)化学式(III)的硼酸酯：其中R1、R4和R5各自如上所定义；和(ii)与水低互溶的醚溶剂；(b)用化学式(IV)试剂处理所述溶液：以生成化学式(II)硼酸盐络合物：其中Y是离核基团；M+是阳离子；R1至R5各自如上所定义；和(c)将所述化学式II硼酸盐络合物与路易斯酸在生产化学式I硼酸酯化合物的条件下接触，所述接触步骤在包含下述的反应混合物中进行：(i)与水低互溶的配位醚溶剂；或(ii)与水低互溶的醚溶剂和配位助溶剂。50.一种化学式I硼酸酯化合物的大规模制备方法：其中：R1为任选取代的脂族基、芳基或杂芳基基团；R2为氢、离核基团或任选取代的脂族基、芳基或杂芳基基团；R3为离核基团或任选取代的脂族基、芳基或杂芳基基团；和R4和R5各自独立地为任选取代的脂族基、芳基或杂芳基基团；或R4和R5与插入的氧和硼原子一起形成任选取代的5至10元环，该环另外还具有0至2个选自氮、氧或硫的环杂原子；所述方法包括如下步骤：(a)提供一种溶液，其包括：(i)化学式(III)的硼酸酯：其中R1、R4和R5各自如上所定义；(ii)化学式(V)化合物：其中Y为离核基团，且R2和R3各自如上所定义；和(iii)一种溶剂，其包括：(aa)与水低互溶的配位醚溶剂；或(bb)与水低互溶的醚溶剂和配位助溶剂(b)用具有强空间位阻的碱处理步骤(a)的溶液，以生成化学式(II)硼酸盐络合物：其中M+是碱的阳离子；且Y和R1至R5各自如上所定义；和(c)将所述化学式(II)硼酸盐络合物与路易斯酸在含有与水低互溶醚溶剂的溶液中接触以生成所述化学式(I)硼酸酯化合物。51.一种化学式I硼酸酯化合物的大规模制备方法：其中：R1为任选取代的脂族基、芳基或杂芳基基团；R2为氢、离核基团或任选取代的脂族基、芳基或杂芳基基团；R3为离核基团或任选取代的脂族基、芳基或杂芳基基团；和R4和R5一起形成任选取代的含2-5个碳原子和0至2个选自氮、氧或硫的杂原子的连接链；所述方法包括如下步骤：(a)提供一种溶液，其包括：(i)化学式(VI)的硼酸化合物：其中R1如上所定义；(ii)化学式HO-R4-R5-OH化合物，其中R4和R5如上所定义；和(iii)与水共沸的有机溶剂；(b)将所述步骤(a)溶液加热回流共沸除去水，以生成化学式(III)硼酸酯：其中R1、R4和R5各自如上所定义；(c)提供一种溶液，其含有：(i)化学式(III)的硼酸酯；(ii)化学式(V)化合物：其中Y为离核基团，且R2和R3各自如上所定义；和(iii)一种溶剂，其包括：(aa)与水低互溶的配位醚溶剂；或(bb)与水低互溶的醚溶剂和配位助溶剂(d)用具有强空间位阻的碱处理步骤(c)的溶液，以生成化学式(II)硼酸盐络合物：其中M+是碱的阳离子；且Y和R1至R5各自如上所定义；和(e)将所述化学式(II)硼酸盐络合物与路易斯酸在含有与水低互溶醚溶剂的溶液中接触以生成所述化学式(I)硼酸酯化合物。52.如权利要求50或51所述的方法，其中所述空间位阻的碱为化学式M2N(R#)2的碱金属二烷基胺，其中M2选自Li、Na或K，且R#各自独立地为支链或环状C3-6脂族基。53.如权利要求51所述的方法，其中步骤(a)的有机溶剂选自乙腈、甲苯、己烷、庚烷及其混合物。54.如权利要求51所述的方法，其中步骤(a)的有机溶剂为与水低互溶的醚溶剂。55.如权利要求54所述的方法，其中步骤(a)和(c)的溶液各自包括相同的醚溶剂。56.如权利要求55所述的方法，其中步骤(b)提供包括所述化学式(III)硼酸酯的产品溶液，且该产品溶液直接用于步骤(c)，而不需要分离所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：I·弗瑞瑟·皮克斯吉尔，约翰·比斯霍普，克里斯多夫·寇尔纳，珍马克·高曼姿，艾奇·吉瑟，罗伯特·贺特，文斯·艾默斯卡都，史蒂芬·蒙克，楼永，裘芬婷，维斯兰纳·R·库尔卡尼，
申请(专利权)人：千禧药品公司，
类型：发明
国别省市：美国,US