新方法技术

本发明专利技术涉及新方法。本公开提供了特别取代的杂环稠合的γ

【技术实现步骤摘要】
新方法
[0001]本申请为2014年12月3日提交的、专利技术名称为“新方法”的PCT申请PCT/US2014/068443的分案申请，所述PCT申请进入中国国家阶段的日期为2016年8月1日，申请号为201480074647.7。
[0002]本申请要求2013年12月3日提交的美国临时申请号61/911,416、2014年1月9日提交的61/925,607、2014年4月4日提交的61/975,702和2014年8月1日提交的62/032,326的优先权，将每个申请的全部内容并入本文作为参考。


[0003]本专利技术涉及本文描述的游离或可药用盐形式的特别取代的杂环稠合的γ
‑
咔啉作为药物和药物组合物的用途，其作为主要或辅助疗法用于治疗急性和残余期的精神分裂症，特别包括治疗残余症状，例如主动社交回避、被动社交病理学退隐、情感病理学退隐、焦虑、紧张、刻板的思维和身体关注(somatic concerns)。本文公开的化合物可用于治疗急性症状和残余症状，所述的残余症状出现在急性加重过程中，一旦急性症状减弱，则定义为疾病例如精神分裂症的残余期。因此，本文公开的化合物可以单独使用或与其它抗精神病药物以及治疗共病障碍例如抑郁症和/或睡眠障碍的其它活性剂组合使用。由于针对与精神分裂症有关的症状的响应特性对于改善社交功能特别有益，因此本文公开的化合物可用于改善社交融合和社交功能。该响应特性对于精神分裂症的前驱、加重和残余期是有益的。
[0004]专利技术背景
[0005]精神病、特别是精神分裂症影响全球1.1％的人群。该疾病包括三期：前驱期、活跃期和残余期。前驱期是早期，其中观察到亚临床表现和症状。这些症状可以包括通常爱好(pursuits)兴趣的丧失、从朋友和家庭成员中病理学退隐、精神错乱、难以集中精力、感觉无精打采和冷漠。活跃期的特征在于积极症状的加重例如妄想、幻觉和多疑。残余期的特征在于消极症状例如情感病理学退隐、被动社交病理学退隐和刻板的思维，以及常规精神病理学症状包括主动社交回避、焦虑、紧张和身体关注。残余期症状通常伴随抑郁、认知功能障碍和失眠。总体而言，目前市场上可获得的很多抗精神病药物都不能很好地治疗这些残余期症状，因此在治疗后活跃期症状减退后常常能观察到这些症状。该疾病的残余期是当患者希望回到更有益并且充实的生活时，但由于残余的消极症状和认知损伤没有得到合适的治疗，这一目标无法实现。因此仍急需抗精神病药物，其不仅能治疗活跃期或急性期症状，而且能治疗精神病例如精神分裂症的残余期症状。
[0006]取代的杂环稠合的γ
‑
咔啉是已知的5
‑
HT2受体、特别是5
‑
HT
2A
和5
‑
HT
2C
受体激动剂或拮抗剂，用于治疗中枢神经系统障碍。这些化合物公开在美国专利号6,548,493、7,238,690、6,552,017、6,713,471、U.S.RE39680、U.S.RE39679、7,183,282和7,071,186中，作为新化合物和药物用于治疗与5
‑
HT
2A
受体调节相关的障碍，例如肥胖、焦虑、抑郁、精神病、精神分裂症、睡眠障碍、性障碍、偏头痛、孤独症、与头痛相关的病症、社交恐怖症，以及胃肠障碍例如胃肠道运动功能障碍。PCT/US08/03340和美国申请系列号10/786,935还公开了制备取代的杂环稠合的γ
‑
咔啉的方法以及这些γ
‑
咔啉作为5
‑
羟色胺激动剂和拮抗剂用于控制
和预防中枢神经系统障碍，例如成瘾行为和睡眠障碍的用途。
[0007]此外，WO 2009/145900、WO 2011/133224、WO 2013/155505、WO 2013/155504和WO 2013/155506进一步教导了取代的杂环稠合的γ
‑
咔啉化合物和/或它们用于治疗涉及5
‑
HT
2A
、5
‑
羟色胺转运体(SERT)和/或多巴胺D1/D2通路的一种或多种障碍的用途。
[0008]尽管涉及取代的杂环稠合的γ
‑
咔啉化合物的上述文献教导了治疗与精神病和/或抑郁相关的某些障碍，但是没有一篇文献公开了治疗精神病的残余症状，特别是精神分裂症的残余症状。
[0009]专利技术概述
[0010]已经发现特别取代的杂环稠合的γ
‑
咔啉化合物(下文描述的化合物)具有被认为可能获得首创一类(first
‑
in
‑
class)抗精神病治疗的作用机制。式I化合物将有效的5
‑
羟色胺5
‑
HT
2A
受体拮抗、多巴胺受体磷酸化蛋白调节或DPPM、谷氨酸能调节和5
‑
羟色胺再摄取抑制组合到单一药物候选物，用于治疗急性和残余精神分裂症。对于多巴胺D2受体，式I化合物具有双重特性，并且用作突触后拮抗剂和突触前部分激动剂。式I化合物还以中脑边缘特异性方式刺激谷氨酸能NMDA NR2B或GluN2B受体的磷酸化。认为在被认为调节抗精神病药物功效的脑区中的该区域选择性连同5
‑
羟色胺能、谷氨酸能和多巴胺能相互作用可产生抗精神病功效，用于与精神分裂症相关的积极、消极、情感和认知症状。5
‑
羟色胺再摄取抑制可产生抗抑制活性，用于治疗分裂情感性障碍、共病抑郁和/或作为独立治疗重症抑郁。认为式I化合物还可以用于治疗双相性精神障碍和其它精神病性和神经变性障碍，特别是与痴呆、孤独症和其它CNS疾病相关的行为障碍。式I化合物的这些特征可能能改善精神分裂症患者的生活质量和提高社交能力，使得他们更全面融入他们的家庭和他们的工作场所。此外，式I化合物可能显示出在低剂量(例如睡眠、攻击和激动)或高剂量(例如急性加重的和残余精神分裂症、双相性精神障碍和心境障碍)下治疗障碍。
[0011]由于下面描述的化合物不仅能有效治疗急性症状，而且能有效治疗精神病的残余症状，因此本专利技术一方面提供了使用特别取代的杂环稠合的γ
‑
咔啉化合物(下文描述的化合物)的方法，其单独或作为辅助疗法用于治疗精神病、特别是精神分裂症的残余症状。这是新的并且预料不到的应用。
[0012]因此，本专利技术涉及治疗残余症状的方法(方法A)，包括给需要的患者施用有效量的游离或可药用盐形式的式I化合物：
[0013][0014]其中：
[0015]X是
‑
O
‑
、
‑
NH
‑
或
‑
N(CH3)
‑
；
[0016]Y是
‑
O
‑
、
‑
C(R2)(OH)
‑
、
‑
C(R3)(OR1)或
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.有效量的游离或可药用盐形式的式I化合物在制备用于在用抗精神病剂治疗精神分裂症的急性症状后治疗如用于精神分裂症的积极和消极症状量表(PANSS)中定义的精神分裂症的残余症状的药物中的用途：其中：X是
‑
N(CH3)
‑
；并且Y是
‑
C(O)
‑
；其中患者对抗精神病剂或抗精神病剂的组合的治疗没有足够的响应。2.根据权利要求1的用途，其中式I化合物是可药用盐形式。3.根据权利要求2的用途，其中盐形式是甲苯磺酸加成盐形式。4.根据权利要求1
‑
3任一项的用途，其中所述的残余症状选自感情迟钝、情感病理学退隐、关系冷漠、被动社交病理学退隐、淡漠社交病理学退隐、抽象思维困难、缺乏自发和流利的交谈以及刻板的思维；身体关注、焦虑、有罪感、紧张、装相和做作的举止、抑郁、运动延迟、不合作、不寻常的想法、方向障碍、注意力不集中、缺乏判断和洞察力、意志障碍、冲动控制差、心事重重和主动社交回避、认知损伤和睡眠障碍。5.根据权利要求1
‑
4任一项的用途，其还包括施用一种或多种其它治疗剂，所述其它治疗剂选自另外的抗精神病剂和/或抗抑郁剂和/或安眠剂。6.根据权利要求5的用途，其中一种或多种其它治疗剂是抗抑郁剂，所述抗抑郁剂选自选择性5
‑
羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)、5
‑
羟色胺
‑
去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs)和三环抗抑郁剂。7.根据权利要求6的用途，其中抗抑郁剂是选择性5
‑
羟色胺再摄取抑制剂。8.根据权利要求1
‑
4任一项的用途，其中式I化合物是作为组合物口服施用的，所述的组合物包含可药用稀释剂或载体，作为口服单元剂型，其是片剂或胶囊剂。9.根据权利要求1
‑
4任一项的用途，其中式I化合物的有效量是每日剂量为约20mg至约60mg。10.根据权利要求9的用途，其中式I化合物的有效量是每日剂量为约60mg。11.根据权利要求1
‑
4任一项的用途，其中患者对一种或多种抗精神病剂的治疗没有响应，所述的抗精神病剂选自氯丙嗪、氟哌啶醇、氟哌利多、氟非那嗪、洛沙平、美索达嗪、吗茚酮、奋乃静、匹莫齐特、丙氯拉嗪、丙嗪、硫利达嗪、替沃噻吨、三氟拉嗪、氯氮平、阿立哌唑、奥氮平、喹硫平、利培酮、齐拉西酮、帕潘立酮、阿塞那平、鲁拉西酮、伊潘立酮、卡利拉嗪、氨磺必利、佐替平和舍吲哚。12.根据权利要求11的用途，其中患者对利培酮治疗没有响应。13.长效可注射组合物，其包含含有羧酸或羧酸酯末端基团的PLGA基质和有效量的游
离或可药用盐形式的式I化合物的聚合物微球：其中：X是
‑
N(CH3)
‑
；并且Y是
‑
C(O)
‑
；式I化合物分散、溶解或包裹在微球的聚合物基质中，其中组合物还包含有效抑制或降低式I化合物的氧化的量的抗氧化剂。14.根据权利要求13的长效可注射组合物，其中分散、溶解或包裹在每个微球中的式I化合物的量平均为每个微球的约5％重量至约50％重量。15.根据权利要求13或14的长效可注射组合物，其中组合物完全降解并且释放式I化合物小于6个月。16.根据权利要求15的长效可注射组合物，其中组合物完全降解并且释放式I化合物小于4个月。17.根据权利要求15的长效可注射组合物，其中组合物完全降解并且释放式I化合物小于3个月。18.根据权利要求15的长效可注射组合物，其中组合物完全降解并且释放式I化合物小于2个月。19.根据权利要求15的长效可注射组合物，其中组合物完全降解并且释放式I化合物小于1个月。20.根据权利要求13
‑
16任一项的长效可注射组合物，其中组合物被配制为用于肌内、腹膜内、鞘内、硬膜外或皮下注射。21.根据权利要求20的长效可注射组合物，其中组合物被配制为用于肌内或皮下注射。22.根据权利要求13
‑
16任一项的长效可注射组合物，其中抗氧化剂选自丁基羟基甲苯和丁基羟基茴香醚。23.根据权利要求13
‑
16任一项的长效可注射组合物，其中式I化合物的有效量为每月100mg
‑
600mg。24.根据权利要求13
‑
16任一项的长效可注射组合物，其中式I化合物的有效量为每月150mg
‑
300mg。25.根据权利要求13
‑
16任一项的长效可注射组合物，其中式I化合物是可药用盐形式。26.根据权利要求25的长效可注射组合物，其中可药用盐形式是甲苯磺酸加成盐形式。27.有效量的游离或可药用盐形式的式I化合物在制备用于精神分裂症患者的精神分裂症消极症状的药物中的用途：
其中：X是
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N(CH3)
‑
；并且Y是
‑
C(O)
‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：K，
申请(专利权)人：细胞内治疗公司，
类型：发明
国别省市：